Pneumonian annostelu kriittisesti sairaille potilaille (PNEUDOS) (PNEUDOS)

Hypoteesit

1. Bentsyylipenisilliinin, keftriaksonin, meropeneemin ja piperasilliinin/tatsobaktaamin farmakokinetiikka eroaa merkittävästi tehohoitopotilailla, joilla on keuhkokuume, verrattuna ei-intensiiviseen hoitoon ja ei-infektoituneisiin potilaisiin.
2. Muutetut beetalaktaamiantibioottien annostelumenetelmät, toisin kuin "nykyaikainen" tai "standardi" annostelu, vaaditaan maksimaalisen tehokkaan veren (eli plasman) ja epiteelin vuorauksen nesteen beetalaktaamialtistusten saavuttamiseksi tehohoitopotilailla, joilla on keuhkokuume.
3. Beetalaktaamiantibioottialtistukset epiteelin limakalvonesteessä vaikuttavat keuhkotulehduksen tasoihin tehohoitopotilailla, joilla on keuhkokuume.

Tavoite: Tämän tutkimuksen yleistavoitteena on karakterisoida tärkeiden antibioottien plasman ja epiteelikalvon nesteen farmakokinetiikka tehohoitopotilailla, joilla on keuhkokuume, jotta voidaan määrittää optimaaliset annostusohjelmat, jotka maksimoivat terapeuttiset tulokset.

Erityiset tavoitteet

1. Kuvaamaan bentsyylipenisilliinin, keftriaksonin, meropeneemin ja piperasilliinin/tatsobaktaamin populaatiofarmakokinetiikkaa (plasmassa, epiteelin limakalvon nesteessä ja virtsassa) tehohoitopotilailla, joilla on keuhkokuume.
2. Suunnitella optimoidut annostusohjelmat bentsyylipenisilliinille, keftriaksonille, meropeneemille ja piperasilliinille/tatsobaktaamille, jotka maksimoivat tehokkaan epiteelin limakalvoaltistuksen saavuttamisen tehohoitopotilailla, joilla on keuhkokuume.
3. Karakterioida beetalaktaamiantibioottien (bentsyylipenisilliini, keftriaksoni, meropeneemi ja piperasilliini/tatsobaktaami) vaikutusta epiteelin vuorauksen nesteessä keuhkotulehdukseen tehohoitopotilailla, joilla on keuhkokuume.

Yleinen suunnittelu: Tämä tutkimus on prospektiivinen, avoin, monikeskusinen farmakokineettinen tutkimus, jonka tarkoituksena on kehittää yksilöllinen ja optimaalinen annostusohjelma bentsyylipenisilliinille, keftriaksonille, meropeneemille ja piperasilliinille/tatsobaktaamille tehohoitopotilaille, joilla on keuhkokuume.

Potilaiden rekrytointi: Tehohoitopotilas, joka saa joko bentsyylipenisilliiniä, keftriaksonia, meropeneemiä tai piperasilliinia/tatsobaktaamia vahvistetun/epäillyn keuhkokuumeen, ventilaattoriin liittyvän keuhkokuumeen, aspiraatiokeuhkokuumeen tai kliinisesti diagnosoidun keuhkoinfektion vuoksi, joka täyttää kaikki sisällyttämiskriteerit, mutta ei yhtään poissulkemiskriteerit huomioidaan tutkimukseen osallistumisen yhteydessä.

Tutki antibiootteja

Tutkimusantibiootteja ovat mm.

1. Bentsyylipenisilliini
2. Keftriaksoni
3. Meropeneemi
4. Piperasilliini/tatsobaktaami

Hoitava kliinikko määrittää antibioottiannoksen ja annosteluvälin potilaan kliiniseen arviointiin perustuvien tavanomaisten lääkemääräyskäytäntöjen mukaisesti. Tämän tutkimuksen tavoitteena on saada vähintään 20 osallistujaa antibioottia kohden.

Tutkimusmenettelyt: Jokaisesta antibiootista kerätään näytteet veri-, epiteelikalvo- ja virtsanesteestä yhden annosteluvälin aikana (määriteltyjen näytteenottoaikojen ja -aikojen puitteissa) kahdessa eri yhteydessä; Tilaisuus 1, antibioottihoidon päivien 1 - 3 välillä ja tilaisuus 2, antibioottihoidon päivien 3 - 6 välillä.

Verinäytteenotto: Yhden annosteluvälin aikana jokaiselta osallistujalta otetaan 1 - 8 verinäytettä kutakin antibioottia kohden. Verinäytteet (kukin 3 ml) otetaan olemassa olevasta valtimolinjasta tai keskuslaskimokatetrista heparinisoituihin putkiin määritettyjen näytteenottoaikkojen ja -ajankohtien puitteissa antibiootin antotavan ja annosteluvälin mukaisesti (ts. ajoittainen infuusio, pitkittynyt infuusio tai jatkuva infuusio).

Epiteelin limakalvonesteen näytteenotto: Epiteelin limakalvon nesteestä otetaan näytteet joko bronkoalveolaarisella huuhtelu- tai mini-bronkoalveolaarisella huuhtelutekniikalla osallistuvissa paikoissa suositellun menettelyn mukaisesti. Mikäli mahdollista, epiteelin limakalvon nestenäytteenotto suoritetaan samoina päivinä ja samoina aikoina kuin verinäytteenotto. Kolme bronkoalveolaarista huuhtelu- tai mini-bronkoalveolaarista huuhtelunäytettä kerätään kahden näytteenottokerran aikana; Tilaisuus 1, antibioottihoidon päivien 1 - 3 välillä ja tilaisuus 2, antibioottihoidon päivien 3 - 6 välillä.

Virtsanäytteenotto: Virtsan kokonaistilavuus annosteluvälin aikana kerätään kahdella näytteenottokerralla laskettua virtsan kreatiniinipuhdistumamittausta varten.

Tulehdukselliset sytokiinit/välittäjät veressä ja epiteelin limakalvonesteessä: Systeemisen ja keuhkotulehduksen kvantifiointi mittaamalla tulehdussytokiinit/välittäjät, kuten C-reaktiivinen proteiini (CRP), interleukiini-8 (IL-8), prokalsitoniini (PCT) ja tuumorinekroositekijä -α (TNF-α) veressä ja epiteelin limakalvon nesteessä esiintyy näytteenotossa 1. ja sitten taas kerran 2. Näitä näytteitä käytetään CRP-, IL-8-, PCT- ja TNF-a-, CRP- ja PCT-tasojen määrittämiseen.

Mikrobiologiset viljelmät: Bronkoalveolaarinen huuhtelu, mikrobiologian laboratorioon viljelyyn lähetettäviä veri- tai virtsanäytteitä käytetään osana rutiininomaista kliinistä hoitoa asiaankuuluvan aiheuttavan organismin (organismien) ja lääkeherkkyyden tunnistamiseen. Tunnistetun taudinaiheuttajaorganismin isolaatit siirretään mikrobiologiseen vertailulaboratorioon, University Queensland Center for Clinical Research (UQCCR) Queenslandin yliopistossa, jotta organismin pienin estävä pitoisuus (MIC) voidaan määrittää käyttämällä liemen mikrolaimennusta ja/tai epsilometriä. testimenetelmät (Etest) riippuen kliinisestä käytöstä analyysihetkellä.

Bioanalyysi: Kokonais- ja vapaan lääkeaineen pitoisuudet epiteelin limakalvon nesteessä, plasmassa ja virtsassa mitataan validoidulla ultrakorkean suorituskyvyn nestekromatografisella tandemmassaspektrometrialla (UHPLC-MS/MS) Nexera2 UHPLC -järjestelmällä, joka on kytketty 8050 kolminkertaiseen nelinkertaiseen massaan. spektrometri (Shimadzu Corporation, Kioto, Japani). Bioanalyysi suoritetaan Yhdysvaltain FDA:n bioanalyysiä koskevien ohjeiden mukaisesti. Tulehdukselliset sytokiinit/välittäjät mitataan entsyymikytkentäisellä immunosorbenttimäärityksellä (ELISA). Näytteiden bioanalyysin suorittaa Queenslandin yliopiston UQCCR:n Central Bioanalysis Laboratory.

Tiedonkeruu: Tiedonkeruun suorittaa koulutettu henkilökunta teho-osastolla ja tiedot syötetään sähköiseen tapausraporttilomakkeeseen. Seuraavat parametrit/muuttujat kerätään potilaan sairauskertomuksesta: (1) perusmuuttujat; (2) tehohoitoon liittyvät muuttujat; (3) mikrobiologiset tiedot; ja (4) ICU:n jälkeiset muuttujat (esim. kliininen parantuminen tutkimusantibiootin lopetuspäivänä tai 14. päivänä ilmoittautumisen jälkeen).

Farmakometrinen analyysisuunnitelma Ensisijaiset farmakokineettiset parametrit (jakaantumistilavuus, Vd ja puhdistuma, CL) arvioidaan. Näiden ensisijaisten farmakokineettisten parametrien mahdolliset erot potilaiden välillä pyritään korreloimaan potilaan kliinisten ja demografisten ominaisuuksien kanssa. Antibioottien annostelun, infuusionopeuksien ja näytteenottoaikojen vaihtelu otetaan huomioon farmakometrisissä analyyseissä ja analyysin suorittamiseen käytetyssä ohjelmistossa. Erilaisia ​​annostusohjelmia, joilla on eriasteinen elimen toiminta ja kliiniset ominaisuudet, joita tarvitaan terapeuttisten pitoisuuksien saavuttamiseksi infektiokohdassa, arvioidaan Monte Carlo -annostussimulaatioilla.