DOSAGEM DE PNEUMONIA EM PACIENTES CRÍTICOS (PNEUDOS) (PNEUDOS)

hipóteses

1. A farmacocinética de benzilpenicilina, ceftriaxona, meropenem e piperacilina/tazobactam é significativamente diferente em pacientes internados em UTI com pneumonia em comparação com pacientes não infectados e não internados em UTI.
2. Abordagens alteradas de dosagem de antibióticos beta-lactâmicos, em oposição à dosagem "contemporânea" ou "padrão", são necessárias para exposições de sangue (ou seja, plasma) e fluidos de revestimento epitelial maximamente eficazes a beta-lactâmicos em pacientes de UTI com pneumonia.
3. Exposições a antibióticos beta-lactâmicos no fluido de revestimento epitelial influenciam os níveis de inflamação pulmonar em pacientes de UTI com pneumonia.

Objetivo: O objetivo geral deste estudo é caracterizar a farmacocinética plasmática e do fluido de revestimento epitelial de antibióticos importantes em pacientes de UTI com pneumonia para definir regimes de dosagem ideais que maximizem os resultados terapêuticos.

Objetivos específicos

1. Descrever a farmacocinética populacional de benzilpenicilina, ceftriaxona, meropenem e piperacilina/tazobactam (no plasma, líquido de revestimento epitelial e urina) em pacientes internados em UTI com pneumonia.
2. Para projetar regimes de dosagem otimizados para benzilpenicilina, ceftriaxona, meropenem e piperacilina/tazobactam que maximizem a obtenção de exposições efetivas de fluidos de revestimento epitelial em pacientes de UTI com pneumonia.
3. Caracterizar os efeitos da exposição a antibióticos beta-lactâmicos (benzilpenicilina, ceftriaxona, meropenem e piperacilina/tazobactam) no fluido de revestimento epitelial na inflamação pulmonar em pacientes com pneumonia na UTI.

Projeto geral: Este estudo é um estudo farmacocinético prospectivo, aberto e multicêntrico, projetado para desenvolver um regime de dosagem individualizado e ideal para benzilpenicilina, ceftriaxona, meropenem e piperacilina/tazobactam em pacientes de UTI com pneumonia.

Recrutamento de pacientes: Um paciente de UTI que está recebendo benzilpenicilina, ceftriaxona, meropenem ou piperacilina/tazobactam para pneumonia adquirida na comunidade confirmada/suspeita, pneumonia associada à ventilação, pneumonia por aspiração ou infecção pulmonar clinicamente diagnosticada, que atende a todos os critérios de inclusão e nenhum dos critérios de exclusão serão considerados para participação no estudo.

Estudar antibióticos

Os antibióticos do estudo incluem:

1. benzilpenicilina
2. Ceftriaxona
3. Meropenem
4. Piperacilina/tazobactam

A dose de antibiótico e o intervalo de dosagem serão determinados pelo médico assistente de acordo com as práticas de prescrição padrão com base na avaliação clínica do paciente. Este estudo visa recrutar pelo menos 20 participantes por antibiótico.

Procedimentos do estudo: Para cada antibiótico, amostras de sangue, fluido de revestimento epitelial e urina serão coletadas em um intervalo de dosagem (dentro dos tempos de amostragem e pontos de tempo especificados) em duas ocasiões separadas; Ocasião 1, entre os dias 1 - 3 de antibioticoterapia e Ocasião 2, entre os dias 3 - 6 de antibioticoterapia.

Amostragem de sangue: Durante um único intervalo de dosagem, cada participante terá de 1 a 8 amostras de sangue coletadas para cada antibiótico. Amostras de sangue (3 mL cada) serão coletadas de uma linha arterial existente ou cateter venoso central em tubos heparinizados dentro dos tempos e pontos de tempo de amostragem especificados, de acordo com o método de administração de antibióticos e intervalo de dosagem (ou seja, infusão intermitente, infusão estendida ou infusão contínua).

Amostragem de fluido de revestimento epitelial: O fluido de revestimento epitelial será amostrado usando uma técnica de lavagem broncoalveolar ou mini-lavagem broncoalveolar, de acordo com o procedimento preferencial nos locais participantes. Sempre que possível, a amostragem de fluido de revestimento epitelial será realizada nos mesmos dias e horários da coleta de sangue. Três amostras de lavado broncoalveolar ou mini-lavado broncoalveolar serão coletadas nas duas ocasiões de amostragem; Ocasião 1, entre os dias 1 - 3 de antibioticoterapia e Ocasião 2, entre os dias 3 - 6 de antibioticoterapia.

Amostragem de urina: O volume total de urina durante o intervalo de dosagem será coletado nas duas ocasiões de amostragem para uma medição calculada da depuração da creatinina urinária.

Citocinas/mediadores inflamatórios no sangue e fluido de revestimento epitelial: Quantificação da inflamação sistêmica e pulmonar medindo citocinas/mediadores inflamatórios como proteína C-reativa (PCR), interleucina-8 (IL-8), procalcitonina (PCT) e fator de necrose tumoral -α (TNF-α) no sangue e fluido de revestimento epitelial ocorrerá na Ocasião 1 de amostragem e novamente na Ocasião 2. Essas amostras serão usadas para determinar os níveis de PCR, IL-8, PCT e TNF-α, PCR e PCT.

Culturas microbiológicas: Lavagem broncoalveolar, amostras de sangue ou urina enviadas ao laboratório de microbiologia para cultura como parte dos cuidados clínicos de rotina serão usadas para identificar o(s) organismo(s) causador(es) relevante(s) e suscetibilidade ao medicamento. Isolados do organismo causador identificado serão transferidos para o laboratório microbiológico de referência, Centro de Pesquisa Clínica da Universidade de Queensland (UQCCR) na Universidade de Queensland, para que a concentração inibitória mínima (CIM) do organismo possa ser determinada usando a microdiluição do caldo e/ou epsilômetro test (Etest), dependendo do uso clínico no momento da análise.

Bioanálise: As concentrações totais e livres de drogas no fluido de revestimento epitelial, plasma e urina serão medidas por um método validado de espectrometria de massa em tandem de cromatografia líquida de ultra-alta performance (UHPLC-MS/MS) em um sistema Nexera2 UHPLC acoplado a uma massa quádrupla tripla 8050 espectrômetro (Shimadzu Corporation, Kyoto, Japão). A bioanálise será conduzida de acordo com a orientação da FDA dos EUA para a indústria sobre bioanálise. Citocinas/mediadores inflamatórios serão medidos por ensaio imunossorvente ligado a enzima (ELISA). A bioanálise das amostras será conduzida pelo Laboratório Central de Bioanálise da UQCCR, da Universidade de Queensland.

Coleta de dados: A coleta de dados será realizada por pessoal treinado na UTI e os dados serão inseridos em um formulário eletrônico de relato de caso. Os seguintes parâmetros/variáveis ​​serão coletados do prontuário do paciente: (1) variáveis ​​basais; (2) variáveis ​​relacionadas à UTI; (3) dados microbiológicos; e (4) variáveis ​​pós-UTI (por exemplo, cura clínica no dia da interrupção do antibiótico do estudo ou no dia 14 após a inscrição).

Plano de análise farmacométrica Os parâmetros farmacocinéticos primários (volume de distribuição, Vd e depuração, CL) serão estimados. Será feita uma tentativa de correlacionar quaisquer diferenças nesses parâmetros farmacocinéticos primários entre os pacientes, com características clínicas e demográficas do paciente. A variabilidade na dosagem de antibióticos, taxas de infusão e tempos de amostragem serão contabilizados por análises farmacométricas e pelo software usado para realizar a análise. Diferentes regimes de dosagem, com vários graus de função do órgão e características clínicas, necessários para atingir as concentrações terapêuticas no local da infecção serão avaliados usando simulações de dosagem de Monte Carlo.