PNEUmonia adagolás kritikus állapotú betegeknél (PNEUDOS) (PNEUDOS)

Hipotézisek

1. A benzilpenicillin, a ceftriaxon, a meropenem és a piperacillin/tazobaktám farmakokinetikája szignifikánsan eltér az intenzív osztályon, tüdőgyulladásban szenvedő betegekben, összehasonlítva a nem intenzív osztályú és nem fertőzött betegekével.
2. Változott béta-laktám antibiotikum adagolási megközelítésre van szükség, szemben a "kortárs" vagy "szokásos" adagolással, a maximálisan hatékony vér (azaz plazma) és a hámburkoló folyadék béta-laktám expozíciójához tüdőgyulladásban szenvedő intenzív osztályos betegeknél.
3. A béta-laktám antibiotikum-expozíció a hámburkoló folyadékban befolyásolja a tüdőgyulladás szintjét az intenzív osztályos tüdőgyulladásban szenvedő betegeknél.

Célkitűzés: Ennek a vizsgálatnak az átfogó célja a fontos antibiotikumok plazma és hámburkoló folyadék farmakokinetikájának jellemzése az intenzív osztályon tüdőgyulladásban szenvedő betegeknél, hogy meghatározzák a terápiás eredményeket maximalizáló optimális adagolási rendet.

Konkrét célkitűzések

1. A benzilpenicillin, a ceftriaxon, a meropenem és a piperacillin/tazobaktám populációs farmakokinetikájának leírása (plazmában, hámburkoló folyadékban és vizeletben) intenzív osztályon tüdőgyulladásban szenvedő betegeknél.
2. A benzilpenicillin, a ceftriaxon, a meropenem és a piperacillin/tazobaktám optimalizált adagolási rendjének megtervezése, amely maximalizálja a hatékony hámburkoló folyadék expozíció elérését tüdőgyulladásban szenvedő intenzív osztályos betegeknél.
3. A béta-laktám antibiotikum (benzilpenicillin, ceftriaxon, meropenem és piperacillin/tazobaktám) hámburkoló folyadékban kifejtett hatásainak jellemzése a tüdőgyulladásban szenvedő intenzív osztályon tüdőgyulladásban szenvedő betegeknél.

Általános terv: Ez a tanulmány egy prospektív, nyílt jelölésű, többközpontú farmakokinetikai vizsgálat, amelynek célja a benzilpenicillin, a ceftriaxon, a meropenem és a piperacillin/tazobaktám egyéni és optimális adagolási rendjének kidolgozása az intenzív osztályon tüdőgyulladásban szenvedő betegeknél.

Betegtoborzás: Olyan intenzív osztályos beteg, aki benzilpenicillint, ceftriaxont, meropenemet vagy piperacillint/tazobaktámot kap igazolt/gyanús közösségben szerzett tüdőgyulladás, lélegeztetőgépes tüdőgyulladás, aspirációs tüdőgyulladás vagy klinikailag diagnosztizált tüdőfertőzés miatt, aki megfelel az összes befogadási kritériumnak, de egyik sem a kizárási kritériumok közül figyelembe kell venni a tanulmányban való részvételt.

Tanulmányozza az antibiotikumokat

A vizsgálati antibiotikumok a következők:

1. Benzilpenicillin
2. Ceftriaxon
3. Meropenem
4. Piperacillin/tazobaktám

Az antibiotikum dózisát és az adagolási intervallumot a kezelő klinikus határozza meg a szokásos felírási gyakorlatnak megfelelően, a beteg klinikai értékelése alapján. Ennek a tanulmánynak az a célja, hogy antibiotikumonként legalább 20 résztvevőt toborozzon.

Vizsgálati eljárások: Minden egyes antibiotikum esetében vér-, hámréteg-folyadék- és vizeletmintát kell gyűjteni egy adagolási intervallumon belül (a meghatározott mintavételi időn belül és időpontokban), két külön alkalommal; 1. alkalom, az antibiotikum terápia 1. és 3. napja között és 2. alkalom, az antibiotikum terápia 3. és 6. napja között.

Vérvétel: Egy adagolási intervallum alatt minden résztvevőtől 1-8 vérmintát vesznek minden antibiotikumhoz. Vérmintákat (egyenként 3 ml-t) egy meglévő artériás vezetékből vagy centrális vénás katéterből vesznek heparinizált csövekbe a meghatározott mintavételi időkben és időpontokban, az antibiotikum beadásának módjának és az adagolási intervallumnak megfelelően (pl. szakaszos infúzió, kiterjesztett infúzió vagy folyamatos infúzió).

A hámburkoló folyadék mintavétele: A hámréteg folyadékát bronchoalveoláris öblítéssel vagy mini-bronchoalveoláris öblítési technikával veszik, a résztvevő helyeken preferált eljárásnak megfelelően. Ahol lehetséges, a hámréteg folyadékmintavételét ugyanazokon a napokon és időpontokban kell elvégezni, mint a vérvétel. A két mintavételi alkalom során három bronchoalveoláris öblítés vagy mini-bronchoalveoláris öblítés mintát vesznek; 1. alkalom, az antibiotikum terápia 1. és 3. napja között és 2. alkalom, az antibiotikum terápia 3. és 6. napja között.

Vizeletmintavétel: Az adagolási intervallum alatt a teljes vizeletmennyiséget a két mintavételi alkalommal összegyűjtik a kiszámított vizelet kreatinin-clearance méréshez.

Gyulladásos citokinek/mediátorok a vérben és a hámburkoló folyadékban: A szisztémás és tüdőgyulladás mennyiségi meghatározása gyulladásos citokinek/mediátorok, például C-reaktív protein (CRP), interleukin-8 (IL-8), prokalcitonin (PCT) és tumornekrózis faktor mérésével -α (TNF-α) a vérben és a hámburkoló folyadékban az 1. mintavételkor, majd a 2. alkalommal ismét megjelenik. Ezeket a mintákat a CRP, IL-8, PCT és TNF-α, CRP és PCT szintjének meghatározására fogják használni.

Mikrobiológiai tenyészetek: Bronchoalveoláris öblítést, vér- vagy vizeletmintákat, amelyeket a mikrobiológiai laboratóriumba tenyésztésre küldenek a rutin klinikai ellátás részeként, a releváns kórokozó(k) és a gyógyszerérzékenység azonosítására használják fel. Az azonosított kórokozó mikroorganizmus izolátumait átvisszük a Queenslandi Egyetem Queenslandi Egyetem Klinikai Kutatási Központjába (UQCCR) a referencia mikrobiológiai laboratóriumba, hogy a szervezet minimális gátló koncentrációja (MIC) meghatározható legyen a tápleves mikrohígítás és/vagy epszilométer segítségével. vizsgálati (Eteszt) módszerek, az elemzés időpontjában alkalmazott klinikai használattól függően.

Bioanalízis: A teljes és a szabad gyógyszerkoncentrációt a hámburkoló folyadékban, a plazmában és a vizeletben validált ultra-nagy teljesítményű folyadékkromatográfiás tandem tömegspektrometriás (UHPLC-MS/MS) módszerrel mérjük Nexera2 UHPLC rendszeren, amely 8050-es háromszoros négyszeres tömeghez van kapcsolva. spektrométer (Shimadzu Corporation, Kyoto, Japán). A bioanalízist az Egyesült Államok FDA ipari bioanalízisre vonatkozó útmutatásai szerint hajtják végre. A gyulladásos citokin/mediátorok mennyiségét enzimhez kötött immunszorbens vizsgálattal (ELISA) mérik. A minták bioanalízisét a Queenslandi Egyetem UQCCR Központi Bioanalitikai Laboratóriuma végzi.

Adatgyűjtés: Az adatgyűjtést az intenzív osztályon képzett személyzet végzi, és az adatokat egy elektronikus esetbejelentő űrlapon rögzítik. A következő paraméterek/változók kerülnek összegyűjtésre a páciens egészségügyi nyilvántartásából: (1) alapváltozók; (2) az intenzív osztályhoz kapcsolódó változók; (3) mikrobiológiai adatok; és (4) az ICU utáni változók (pl. klinikai gyógyulás a vizsgálati antibiotikum abbahagyásának napján vagy a felvételt követő 14. napon).

Farmakometriai elemzési terv Az elsődleges farmakokinetikai paramétereket (eloszlási térfogat, Vd és clearance, CL) meg kell becsülni. Kísérletet tesznek arra, hogy a betegek között ezeknek az elsődleges farmakokinetikai paramétereknek a különbségeit összefüggésbe hozzák a beteg klinikai és demográfiai jellemzőivel. Az antibiotikumok adagolásának, az infúziós sebességnek és a mintavételi időknek a változékonyságát a farmakometriai elemzések és az elemzés végrehajtásához használt szoftver figyelembe veszi. A fertőzés helyén a terápiás koncentráció eléréséhez szükséges, különböző fokú szervfunkciókkal és klinikai jellemzőkkel rendelkező adagolási rendeket Monte Carlo adagolási szimulációkkal értékelik.