PNEUmonia-dosering bij ernstig zieke patiënten (PNEUDOS) (PNEUDOS)

Hypothesen

1. De farmacokinetiek van benzylpenicilline, ceftriaxon, meropenem en piperacilline/tazobactam verschilt significant bij IC-patiënten met pneumonie in vergelijking met die van niet-IC- en niet-geïnfecteerde patiënten.
2. Gewijzigde benaderingen van de dosering van bèta-lactam-antibiotica, in tegenstelling tot "hedendaagse" of "standaard" dosering, zijn vereist voor maximaal effectieve blootstelling aan bèta-lactam in bloed (dwz plasma) en epitheelbekledingsvloeistof bij IC-patiënten met longontsteking.
3. Blootstelling aan bèta-lactam-antibiotica in epitheliale voeringvloeistof beïnvloedt niveaus van longontsteking bij ICU-patiënten met longontsteking.

Doel: Het algemene doel van deze studie is het karakteriseren van de plasma- en epitheliale voeringvloeistoffarmacokinetiek van belangrijke antibiotica bij ICU-patiënten met longontsteking om optimale doseringsregimes te definiëren die de therapeutische resultaten maximaliseren.

Specifieke doelen

1. Beschrijven van de populatiefarmacokinetiek van benzylpenicilline, ceftriaxon, meropenem en piperacilline/tazobactam (in plasma, epitheelvloeistof en urine) bij IC-patiënten met longontsteking.
2. Ontwerpen van geoptimaliseerde doseringsregimes voor benzylpenicilline, ceftriaxon, meropenem en piperacilline/tazobactam die het bereiken van effectieve epitheliale voeringvloeistofblootstelling bij IC-patiënten met pneumonie maximaliseren.
3. Karakteriseren van de effecten van blootstelling aan beta-lactam-antibiotica (benzylpenicilline, ceftriaxon, meropenem en piperacilline/tazobactam) in epitheliale voeringvloeistof op longontsteking bij IC-patiënten met longontsteking.

Algemeen opzet: Dit onderzoek is een prospectief, open-label, multicenter farmacokinetisch onderzoek, dat is opgezet om een ​​geïndividualiseerd en optimaal doseringsregime te ontwikkelen voor benzylpenicilline, ceftriaxon, meropenem en piperacilline/tazobactam bij IC-patiënten met longontsteking.

Patiëntenrekrutering: een IC-patiënt die ofwel benzylpenicilline, ceftriaxon, meropenem of piperacilline/tazobactam krijgt voor bevestigde/vermoedelijke buiten het ziekenhuis opgelopen pneumonie, ventilator-geassocieerde pneumonie, aspiratiepneumonie of een klinisch gediagnosticeerde longinfectie, die voldoet aan alle inclusiecriteria en geen van de uitsluitingscriteria zal worden overwogen voor studiedeelname.

Bestudeer antibiotica

De studie-antibiotica omvatten:

1. Benzylpenicilline
2. Ceftriaxon
3. Meropenem
4. Piperacilline/tazobactam

De antibioticadosis en het doseringsinterval worden bepaald door de behandelend arts in overeenstemming met de standaard voorschrijfpraktijken op basis van de klinische beoordeling van de patiënt. Deze studie beoogt minimaal 20 deelnemers per antibioticum te rekruteren.

Onderzoeksprocedures: Voor elk antibioticum zullen bloedmonsters, epitheliale voeringvloeistof en urine worden verzameld gedurende één doseringsinterval (binnen de gespecificeerde bemonsteringstijden en tijdstippen) op twee afzonderlijke gelegenheden; Gelegenheid 1, tussen dag 1 - 3 van de antibiotische therapie en gelegenheid 2, tussen dag 3 - 6 van de antibiotische therapie.

Bloedafname: Tijdens een enkel doseringsinterval worden bij elke deelnemer 1 - 8 bloedmonsters afgenomen voor elk antibioticum. Bloedmonsters (elk 3 ml) worden uit een bestaande arteriële lijn of centraal veneuze katheter in gehepariniseerde buisjes genomen binnen de gespecificeerde bemonsteringstijden en tijdspunten, in overeenstemming met de methode van antibioticatoediening en doseringsinterval (d.w.z. intermitterende infusie, verlengde infusie of continue infusie).

Bemonstering van epitheliale voeringvloeistof: Epitheliale voeringvloeistof zal worden bemonsterd met behulp van een bronchoalveolaire lavage of mini-bronchoalveolaire lavagetechniek, in overeenstemming met de voorkeursprocedure op deelnemende locaties. Waar mogelijk wordt de vloeistofbemonstering van de epitheliale voering uitgevoerd op dezelfde dagen en tijden als de bloedafname. Tijdens de twee bemonsteringsmomenten worden drie monsters van bronchoalveolaire lavage of mini-bronchoalveolaire lavage verzameld; Gelegenheid 1, tussen dag 1 - 3 van de antibiotische therapie en gelegenheid 2, tussen dag 3 - 6 van de antibiotische therapie.

Urinebemonstering: Het totale urinevolume gedurende het doseringsinterval wordt verzameld op de twee bemonsteringsmomenten voor een berekende meting van de creatinineklaring in de urine.

Inflammatoire cytokines/mediatoren in bloed en epitheliale voeringvloeistof: kwantificering van systemische en longontsteking door het meten van inflammatoire cytokines/mediatoren zoals C-reactief proteïne (CRP), interleukine-8 (IL-8), procalcitonine (PCT) en tumornecrosefactor -α (TNF-α) in bloed en epitheliale voeringvloeistof zal voorkomen bij bemonstering Gelegenheid 1 en vervolgens opnieuw bij Gelegenheid 2. Deze monsters zullen worden gebruikt om CRP-, IL-8-, PCT- en TNF-α-, CRP- en PCT-niveaus te bepalen.

Microbiologische culturen: Bronchoalveolaire lavage, bloed- of urinemonsters die voor kweek naar het microbiologisch laboratorium worden gestuurd als onderdeel van routinematige klinische zorg, zullen worden gebruikt om relevante oorzakelijke organismen en geneesmiddelgevoeligheid te identificeren. Isolaten van het geïdentificeerde oorzakelijke organisme zullen worden overgebracht naar het microbiologisch referentielaboratorium, University Queensland Centre for Clinical Research (UQCCR) aan de University of Queensland, zodat de minimale remmende concentratie (MIC) van het organisme kan worden bepaald met behulp van de bouillon microdilutie en/of epsilometer test (Etest) methoden, afhankelijk van klinisch gebruik op het moment van analyse.

Bioanalyse: Totale en vrije geneesmiddelconcentraties in epitheliale voeringvloeistof, plasma en urine zullen worden gemeten door een gevalideerde ultra-hoge prestatie vloeistofchromatografie tandem massaspectrometrie (UHPLC-MS/MS) methode op een Nexera2 UHPLC-systeem gekoppeld aan een 8050 triple quadruple mass spectrometer (Shimadzu Corporation, Kyoto, Japan). Bioanalyse zal worden uitgevoerd in overeenstemming met de richtlijnen van de Amerikaanse FDA voor de industrie op het gebied van bioanalyse. Inflammatoire cytokine/mediatoren zullen worden gemeten met een enzymgekoppelde immunosorbenttest (ELISA). Bioanalyse van monsters zal worden uitgevoerd door Central Bioanalysis Laboratory van UQCCR, de Universiteit van Queensland.

Gegevensverzameling: De gegevensverzameling zal worden uitgevoerd door getraind personeel op de ICU en de gegevens zullen worden ingevoerd in een elektronisch casusrapportformulier. De volgende parameters/variabelen worden verzameld uit het medisch dossier van de patiënt: (1) uitgangsvariabelen; (2) ICU-gerelateerde variabelen; (3) microbiologische gegevens; en (4) post-ICU-variabelen (bijv. klinische genezing op de dag van stopzetting van het antibioticum in de studie of op dag 14 na inschrijving).

Plan voor farmacometrische analyse Primaire farmacokinetische parameters (distributievolume, Vd en klaring, CL) zullen worden geschat. Er zal getracht worden eventuele verschillen in deze primaire farmacokinetische parameters tussen patiënten te correleren met klinische en demografische kenmerken van de patiënt. Variabiliteit in antibioticadosering, infusiesnelheden en bemonsteringstijden zal worden verklaard door farmacometrische analyses en de software die wordt gebruikt om de analyse uit te voeren. Verschillende doseringsregimes, met verschillende graden van orgaanfunctie en klinische kenmerken, die nodig zijn om therapeutische concentraties op de plaats van infectie te bereiken, zullen worden geëvalueerd met behulp van Monte Carlo-doseringssimulaties.