DÁVKOVÁNÍ PNEUmonie u kriticky nemocných pacientů (PNEUDOS) (PNEUDOS)

Hypotézy

1. Farmakokinetika benzylpenicilinu, ceftriaxonu, meropenemu a piperacilinu/tazobaktamu je u pacientů na JIP s pneumonií významně odlišná ve srovnání s farmakokinetikou pacientů bez JIP a neinfikovaných pacientů.
2. Změněné přístupy k dávkování beta-laktamových antibiotik, na rozdíl od "současného" nebo "standardního" dávkování, jsou vyžadovány pro maximálně efektivní expozici beta-laktamu v krvi (tj. plazmě) a tekutině epiteliální výstelky u pacientů na JIP s pneumonií.
3. Expozice beta-laktamových antibiotik v tekutině epiteliální výstelky ovlivňuje úroveň zánětu plic u pacientů na JIP s pneumonií.

Cíl: Celkovým cílem této studie je charakterizovat farmakokinetiku důležitých antibiotik v plazmě a tekutinách epiteliální výstelky u pacientů na JIP s pneumonií s cílem definovat optimální dávkovací režimy, které maximalizují terapeutické výsledky.

Specifické cíle

1. Popsat populační farmakokinetiku benzylpenicilinu, ceftriaxonu, meropenemu a piperacilinu/tazobaktamu (v plazmě, tekutině výstelky epitelu a moči) u pacientů na JIP s pneumonií.
2. Navrhnout optimalizované dávkovací režimy pro benzylpenicilin, ceftriaxon, meropenem a piperacilin/tazobaktam, které maximalizují dosažení účinné expozice tekutinám z epiteliální výstelky u pacientů na JIP s pneumonií.
3. Charakterizovat účinky expozic beta-laktamových antibiotik (benzylpenicilin, ceftriaxon, meropenem a piperacilin/tazobaktam) v tekutině výstelky epitelu na zánět plic u pacientů na JIP s pneumonií.

Obecný design: Tato studie je prospektivní, otevřená, multicentrická farmakokinetická studie, která je navržena tak, aby vyvinula individuální a optimální dávkovací režim pro benzylpenicilin, ceftriaxon, meropenem a piperacilin/tazobaktam u pacientů na JIP s pneumonií.

Nábor pacientů: Pacient na JIP, který dostává buď benzylpenicilin, ceftriaxon, meropenem nebo piperacilin/tazobaktam pro potvrzenou/suspektní komunitní pneumonii, ventilátorovou pneumonii, aspirační pneumonii nebo klinicky diagnostikovanou plicní infekci, který splňuje všechna kritéria pro zařazení a žádná vylučovacích kritérií budou zvažována pro účast ve studii.

Studujte antibiotika

Studovaná antibiotika zahrnují:

1. Benzylpenicilin
2. Ceftriaxon
3. Meropenem
4. Piperacilin/tazobaktam

Dávku antibiotika a interval dávkování určí ošetřující lékař v souladu se standardními postupy předepisování na základě klinického posouzení pacienta. Cílem této studie je získat alespoň 20 účastníků na jedno antibiotikum.

Postupy studie: Pro každé antibiotikum budou odebírány vzorky krve, tekutiny z epiteliální výstelky a moči během jednoho dávkovacího intervalu (v rámci specifikovaných časů odběru vzorků a časových bodů) při dvou různých příležitostech; 1. příležitost mezi 1. - 3. dnem antibiotické terapie a 2. příležitost mezi 3. - 6. dnem antibiotické terapie.

Odběr krve: Během jednoho dávkovacího intervalu bude každému účastníkovi odebráno 1 - 8 krevních vzorků pro každé antibiotikum. Vzorky krve (každý 3 ml) budou odebírány z existující arteriální linky nebo centrálního žilního katetru do heparinizovaných zkumavek ve specifikovaných časech odběru vzorků a časových bodech, v souladu se způsobem podávání antibiotik a intervalem dávkování (tj. přerušovaná infuze, prodloužená infuze nebo kontinuální infuze).

Odběr tekutiny z epiteliální výstelky: Vzorek tekutiny z epiteliální výstelky bude odebírán pomocí techniky bronchoalveolární laváže nebo minibronchoalveolární laváže v souladu s preferovaným postupem na zúčastněných místech. Kde je to možné, bude odběr tekutiny z epiteliální výstelky prováděn ve stejných dnech a časech jako odběr krve. Během dvou odběrů budou odebrány tři vzorky bronchoalveolární laváže nebo minibronchoalveolární laváže; 1. příležitost mezi 1. - 3. dnem antibiotické terapie a 2. příležitost mezi 3. - 6. dnem antibiotické terapie.

Vzorkování moči: Celkový objem moči za dobu trvání dávkovacího intervalu bude shromážděn při dvou odběrech pro vypočítané měření clearance kreatininu v moči.

Zánětlivé cytokiny/mediátory v krvi a tekutině výstelky epitelu: Kvantifikace systémového a plicního zánětu měřením zánětlivých cytokinů/mediátorů, jako je C-reaktivní protein (CRP), interleukin-8 (IL-8), prokalcitonin (PCT) a faktor nekrózy nádorů -α (TNF-α) v krvi a tekutině epiteliální výstelky se objeví při odběru u příležitosti 1 a poté znovu u příležitosti 2. Tyto vzorky budou použity ke stanovení hladin CRP, IL-8, PCT a TNF-α, CRP a PCT.

Mikrobiologické kultivace: Bronchoalveolární výplach, vzorky krve nebo moči odeslané do mikrobiologické laboratoře ke kultivaci v rámci běžné klinické péče budou použity k identifikaci příslušného původce (organismů) a citlivosti na léky. Izoláty identifikovaného kauzálního organismu budou přeneseny do referenční mikrobiologické laboratoře, University Queensland Center for Clinical Research (UQCCR) na University of Queensland, aby mohla být stanovena minimální inhibiční koncentrace organismu (MIC) pomocí mikroředění bujónu a/nebo epsilometru testovací (Etest) metody v závislosti na klinickém použití v době analýzy.

Bioanalýza: Celkové a volné koncentrace léčiva v tekutině epiteliální výstelky, plazmě a moči budou měřeny validovanou metodou tandemové hmotnostní spektrometrie s ultravysokou účinností kapalinové chromatografie (UHPLC-MS/MS) na systému Nexera2 UHPLC spojeném s 8050 triple quadruple mass spektrometr (Shimadzu Corporation, Kyoto, Japonsko). Bioanalýza bude prováděna v souladu s pokyny FDA pro průmysl týkající se bioanalýzy. Zánětlivé cytokiny/mediátory budou měřeny enzymatickým imunosorbentním testem (ELISA). Bioanalýzu vzorků bude provádět Central Bioanalysis Laboratory na UQCCR, University of Queensland.

Sběr dat: Sběr dat bude provádět vyškolený personál na JIP a data budou zanesena do elektronického formuláře kazuistiky. Z lékařského záznamu pacienta budou shromážděny následující parametry/proměnné: (1) výchozí proměnné; (2) proměnné související s JIP; (3) mikrobiologické údaje; a (4) proměnné po JIP (např. klinické vyléčení v den vysazení studovaného antibiotika nebo 14. den po zařazení).

Plán farmakometrické analýzy Budou odhadnuty primární farmakokinetické parametry (objem distribuce, Vd a clearance, CL). Bude učiněn pokus o korelaci jakýchkoli rozdílů v těchto primárních farmakokinetických parametrech mezi pacienty s klinickými a demografickými charakteristikami pacienta. Variabilita dávkování antibiotik, rychlosti infuze a doby odběru vzorků bude zohledněna farmakometrickými analýzami a softwarem použitým k provedení analýzy. Různé dávkovací režimy s různými stupni orgánových funkcí a klinickými charakteristikami, které jsou nutné k dosažení terapeutických koncentrací v místě infekce, budou hodnoceny pomocí simulací dávkování Monte Carlo.