Dosaggio di polmonite in pazienti critici (PNEUDOS) (PNEUDOS)

Ipotesi

1. La farmacocinetica di benzilpenicillina, ceftriaxone, meropenem e piperacillina/tazobactam è significativamente diversa nei pazienti in terapia intensiva con polmonite rispetto a quella dei pazienti non in terapia intensiva e non infetti.
2. Sono necessari approcci di dosaggio degli antibiotici beta-lattamici alterati, in contrasto con il dosaggio "contemporaneo" o "standard", per esposizioni al sangue (cioè plasma) e al fluido di rivestimento epiteliale massimamente efficaci nei pazienti in terapia intensiva con polmonite.
3. L'esposizione agli antibiotici beta-lattamici nel fluido di rivestimento epiteliale influenza i livelli di infiammazione polmonare nei pazienti in terapia intensiva con polmonite.

Obiettivo: L'obiettivo generale di questo studio è caratterizzare la farmacocinetica del plasma e del fluido di rivestimento epiteliale di importanti antibiotici nei pazienti in terapia intensiva con polmonite per definire regimi di dosaggio ottimali che massimizzino i risultati terapeutici.

Obiettivi specifici

1. Descrivere la farmacocinetica di popolazione di benzilpenicillina, ceftriaxone, meropenem e piperacillina/tazobactam (nel plasma, nel fluido di rivestimento epiteliale e nelle urine) in pazienti in terapia intensiva con polmonite.
2. Progettare regimi di dosaggio ottimizzati per benzilpenicillina, ceftriaxone, meropenem e piperacillina/tazobactam che massimizzino il raggiungimento di un'efficace esposizione ai fluidi di rivestimento epiteliale nei pazienti in terapia intensiva con polmonite.
3. Per caratterizzare gli effetti delle esposizioni di antibiotici beta-lattamici (benzilpenicillina, ceftriaxone, meropenem e piperacillina/tazobactam) nel fluido di rivestimento epiteliale sull'infiammazione polmonare nei pazienti in terapia intensiva con polmonite.

Disegno generale: questo studio è uno studio farmacocinetico prospettico, in aperto, multicentrico, progettato per sviluppare un regime di dosaggio personalizzato e ottimale per benzilpenicillina, ceftriaxone, meropenem e piperacillina/tazobactam in pazienti in terapia intensiva con polmonite.

Reclutamento dei pazienti: un paziente in terapia intensiva che riceve benzilpenicillina, ceftriaxone, meropenem o piperacillina/tazobactam per polmonite acquisita in comunità confermata/sospetta, polmonite associata a ventilazione meccanica, polmonite da aspirazione o infezione polmonare diagnosticata clinicamente, che soddisfa tutti i criteri di inclusione e nessuno dei criteri di esclusione saranno presi in considerazione per la partecipazione allo studio.

Studia gli antibiotici

Gli antibiotici in studio includono:

1. Benzilpenicillina
2. Ceftriaxone
3. Meropenem
4. Piperacillina/tazobactam

La dose di antibiotico e l'intervallo di somministrazione saranno determinati dal medico curante in conformità alle pratiche di prescrizione standard basate sulla valutazione clinica del paziente. Questo studio mira a reclutare almeno 20 partecipanti per antibiotico.

Procedure dello studio: per ciascun antibiotico, verranno raccolti campioni di sangue, fluido di rivestimento epiteliale e urina in un intervallo di dosaggio (entro i tempi di campionamento e i punti temporali specificati) in due occasioni separate; Occasione 1, tra i giorni 1 - 3 di terapia antibiotica e Occasione 2, tra i giorni 3 - 6 di terapia antibiotica.

Prelievo di sangue: durante un singolo intervallo di somministrazione, a ciascun partecipante verranno prelevati da 1 a 8 campioni di sangue per ciascun antibiotico. I campioni di sangue (3 ml ciascuno) verranno prelevati da una linea arteriosa esistente o da un catetere venoso centrale in provette eparinizzate entro i tempi di campionamento e i punti temporali specificati, in conformità con il metodo di somministrazione dell'antibiotico e l'intervallo di dosaggio (ad es. infusione intermittente, infusione prolungata o infusione continua).

Campionamento del fluido di rivestimento epiteliale: il fluido di rivestimento epiteliale verrà campionato utilizzando un lavaggio broncoalveolare o una tecnica di lavaggio mini-broncoalveolare, secondo la procedura preferita nei siti partecipanti. Ove possibile, il campionamento del fluido di rivestimento epiteliale verrà eseguito negli stessi giorni e orari del prelievo di sangue. Saranno raccolti tre campioni di lavaggio broncoalveolare o mini-lavaggio broncoalveolare nelle due occasioni di campionamento; Occasione 1, tra i giorni 1 - 3 di terapia antibiotica e Occasione 2, tra i giorni 3 - 6 di terapia antibiotica.

Campionamento delle urine: il volume totale delle urine per tutta la durata dell'intervallo di somministrazione sarà raccolto nelle due occasioni di campionamento per una misurazione calcolata della clearance della creatinina urinaria.

Citochine/mediatori infiammatori nel sangue e nel fluido di rivestimento epiteliale: quantificazione dell'infiammazione sistemica e polmonare misurando citochine/mediatori infiammatori come la proteina C-reattiva (CRP), l'interleuchina-8 (IL-8), la procalcitonina (PCT) e il fattore di necrosi tumorale -α (TNF-α) nel sangue e nel fluido di rivestimento epiteliale si verificherà al campionamento Occasione 1 e poi di nuovo all'Occasione 2. Questi campioni verranno utilizzati per determinare i livelli di CRP, IL-8, PCT e TNF-α, CRP e PCT.

Colture microbiologiche: verranno utilizzati lavaggi broncoalveolari, campioni di sangue o di urina inviati al laboratorio di microbiologia per la coltura come parte delle cure cliniche di routine per identificare gli organismi causali rilevanti e la sensibilità ai farmaci. Gli isolati dell'organismo causale identificato saranno trasferiti al laboratorio microbiologico di riferimento, University Queensland Centre for Clinical Research (UQCCR) presso l'Università del Queensland in modo che la concentrazione minima inibitoria (MIC) dell'organismo possa essere determinata utilizzando la microdiluizione del brodo e/o l'epsilometro metodi di prova (Etest), a seconda dell'uso clinico al momento dell'analisi.

Bioanalisi: le concentrazioni di farmaco totale e libero nel fluido di rivestimento epiteliale, nel plasma e nelle urine saranno misurate mediante un metodo convalidato di spettrometria di massa tandem con cromatografia liquida ad altissime prestazioni (UHPLC-MS/MS) su un sistema UHPLC Nexera2 accoppiato a una massa tripla quadrupla 8050 spettrometro (Shimadzu Corporation, Kyoto, Giappone). La bioanalisi sarà condotta in conformità con la guida della FDA statunitense per l'industria sulla bioanalisi. Le citochine/mediatori infiammatori saranno misurati mediante saggio di immunoassorbimento enzimatico (ELISA). La bioanalisi dei campioni sarà condotta dal Central Bioanalysis Laboratory dell'UQCCR, l'Università del Queensland.

Raccolta dei dati: la raccolta dei dati sarà eseguita da personale addestrato in terapia intensiva e i dati saranno inseriti in un modulo elettronico di segnalazione del caso. I seguenti parametri/variabili saranno raccolti dalla cartella clinica del paziente: (1) variabili basali; (2) variabili relative all'ICU; (3) dati microbiologici; e (4) variabili post-ICU (ad es. cura clinica il giorno della cessazione dell'antibiotico in studio o al giorno 14 dopo l'arruolamento).

Piano di analisi farmacometrica Saranno stimati i parametri farmacocinetici primari (volume di distribuzione, Vd e clearance, CL). Si cercherà di correlare eventuali differenze di questi parametri farmacocinetici primari tra i pazienti, con le caratteristiche cliniche e demografiche del paziente. La variabilità nel dosaggio degli antibiotici, velocità di infusione e tempi di campionamento saranno presi in considerazione dalle analisi farmacometriche e dal software utilizzato per eseguire l'analisi. I diversi regimi di dosaggio, con vari gradi di funzionalità degli organi e caratteristiche cliniche, necessari per raggiungere concentrazioni terapeutiche nel sito di infezione saranno valutati utilizzando simulazioni di dosaggio Monte Carlo.