DOSIFICACIÓN DE NEUMONÍA EN PACIENTES CRITICAMENTE ENFERMOS (PNEUDOS) (PNEUDOS)

Hipótesis

1. La farmacocinética de bencilpenicilina, ceftriaxona, meropenem y piperacilina/tazobactam es significativamente diferente en pacientes de la UCI con neumonía en comparación con pacientes que no están en la UCI y no infectados.
2. Se requieren enfoques de dosificación de antibióticos beta-lactámicos alterados, a diferencia de la dosificación "contemporánea" o "estándar", para exposiciones máximamente efectivas a beta-lactámicos en sangre (es decir, plasma) y líquido de revestimiento epitelial en pacientes de la UCI con neumonía.
3. La exposición a antibióticos beta-lactámicos en el líquido de revestimiento epitelial influye en los niveles de inflamación pulmonar en pacientes con neumonía en la UCI.

Objetivo: El objetivo general de este estudio es caracterizar la farmacocinética del líquido de revestimiento epitelial y del plasma de antibióticos importantes en pacientes de UCI con neumonía para definir regímenes de dosificación óptimos que maximicen los resultados terapéuticos.

Objetivos específicos

1. Describir la farmacocinética poblacional de bencilpenicilina, ceftriaxona, meropenem y piperacilina/tazobactam (en plasma, líquido de revestimiento epitelial y orina) en pacientes de UCI con neumonía.
2. Diseñar regímenes de dosificación optimizados para bencilpenicilina, ceftriaxona, meropenem y piperacilina/tazobactam que maximicen el logro de exposiciones efectivas al fluido del revestimiento epitelial en pacientes de UCI con neumonía.
3. Caracterizar los efectos de la exposición a antibióticos betalactámicos (bencilpenicilina, ceftriaxona, meropenem y piperacilina/tazobactam) en el líquido de revestimiento epitelial sobre la inflamación pulmonar en pacientes de UCI con neumonía.

Diseño general: Este estudio es un estudio farmacocinético prospectivo, abierto y multicéntrico, que está diseñado para desarrollar un régimen de dosificación individualizado y óptimo para bencilpenicilina, ceftriaxona, meropenem y piperacilina/tazobactam en pacientes de UCI con neumonía.

Reclutamiento de pacientes: un paciente de la UCI que recibe bencilpenicilina, ceftriaxona, meropenem o piperacilina/tazobactam por neumonía adquirida en la comunidad confirmada o sospechada, neumonía asociada al ventilador, neumonía por aspiración o una infección pulmonar diagnosticada clínicamente, que cumple con todos los criterios de inclusión y ninguno de los criterios de exclusión serán considerados para la participación en el estudio.

Estudiar antibióticos

Los antibióticos del estudio incluyen:

1. bencilpenicilina
2. ceftriaxona
3. Meropenem
4. Piperacilina/tazobactam

La dosis de antibiótico y el intervalo de dosificación serán determinados por el médico tratante de acuerdo con las prácticas estándar de prescripción basadas en la evaluación clínica del paciente. Este estudio tiene como objetivo reclutar al menos 20 participantes por antibiótico.

Procedimientos del estudio: para cada antibiótico, se recolectarán muestras de sangre, líquido de revestimiento epitelial y orina durante un intervalo de dosificación (dentro de los tiempos y puntos de muestreo especificados) en dos ocasiones separadas; Ocasión 1, entre los Días 1 y 3 de terapia con antibióticos y Ocasión 2, entre los Días 3 y 6 de terapia con antibióticos.

Muestreo de sangre: Durante un único intervalo de dosificación, a cada participante se le tomarán de 1 a 8 muestras de sangre para cada antibiótico. Las muestras de sangre (3 ml cada una) se extraerán de una línea arterial existente o un catéter venoso central en tubos heparinizados dentro de los tiempos y puntos de muestreo especificados, de acuerdo con el método de administración de antibióticos y el intervalo de dosificación (es decir, infusión intermitente, infusión extendida o infusión continua).

Muestreo de líquido de revestimiento epitelial: Se tomarán muestras de líquido de revestimiento epitelial mediante un lavado broncoalveolar o una técnica de minilavado broncoalveolar, de acuerdo con el procedimiento preferido en los sitios participantes. Siempre que sea posible, la toma de muestras de líquido de revestimiento epitelial se realizará en los mismos días y horas que la toma de muestras de sangre. Se recolectarán tres muestras de lavado broncoalveolar o mini-lavado broncoalveolar en las dos ocasiones de muestreo; Ocasión 1, entre los Días 1 y 3 de terapia con antibióticos y Ocasión 2, entre los Días 3 y 6 de terapia con antibióticos.

Muestreo de orina: El volumen total de orina durante la duración del intervalo de dosificación se recolectará en las dos ocasiones de muestreo para una medición calculada del aclaramiento de creatinina en orina.

Citoquinas/mediadores inflamatorios en sangre y líquido de revestimiento epitelial: Cuantificación de la inflamación sistémica y pulmonar mediante la medición de citoquinas/mediadores inflamatorios como la proteína C reactiva (CRP), la interleucina-8 (IL-8), la procalcitonina (PCT) y el factor de necrosis tumoral -α (TNF-α) en sangre y líquido de revestimiento epitelial se producirá en la Ocasión 1 de muestreo y luego nuevamente en la Ocasión 2. Estas muestras se utilizarán para determinar los niveles de CRP, IL-8, PCT y TNF-α, CRP y PCT.

Cultivos microbiológicos: El lavado broncoalveolar, las muestras de sangre u orina enviadas al laboratorio de microbiología para su cultivo como parte de la atención clínica de rutina se utilizarán para identificar los organismos causantes relevantes y la susceptibilidad a los medicamentos. Los aislamientos del organismo causante identificado se transferirán al laboratorio microbiológico de referencia, el Centro de Investigación Clínica de la Universidad de Queensland (UQCCR) en la Universidad de Queensland para que la concentración inhibitoria mínima (MIC) del organismo pueda determinarse utilizando la microdilución en caldo y/o el epsilómetro. métodos de prueba (Etest), según el uso clínico en el momento del análisis.

Bioanálisis: las concentraciones de fármaco total y libre en el líquido de revestimiento epitelial, el plasma y la orina se medirán mediante un método validado de espectrometría de masas en tándem de cromatografía líquida de ultra alta resolución (UHPLC-MS/MS) en un sistema Nexera2 UHPLC acoplado a un sistema de triple cuádruple masa 8050. espectrómetro (Shimadzu Corporation, Kioto, Japón). El bioanálisis se llevará a cabo de acuerdo con las directrices de la FDA de EE. UU. para la industria sobre bioanálisis. Las citocinas/mediadores inflamatorios se medirán mediante ensayo inmunoabsorbente ligado a enzimas (ELISA). El laboratorio central de bioanálisis de la UQCCR, la Universidad de Queensland, llevará a cabo el bioanálisis de las muestras.

Recolección de datos: La recolección de datos será realizada por personal capacitado en la UCI y los datos se ingresarán en un formulario de reporte de caso electrónico. Los siguientes parámetros/variables se recopilarán de la historia clínica del paciente: (1) variables de referencia; (2) variables relacionadas con la UCI; (3) datos microbiológicos; y (4) variables posteriores a la UCI (p. curación clínica el día de la interrupción del antibiótico del estudio o el día 14 después de la inscripción).

Plan de análisis farmacométrico Se estimarán los parámetros farmacocinéticos primarios (volumen de distribución, Vd y aclaramiento, CL). Se intentará correlacionar cualquier diferencia en estos parámetros farmacocinéticos primarios entre pacientes, con las características clínicas y demográficas del paciente. La variabilidad en la dosificación de antibióticos, las tasas de infusión y los tiempos de muestreo se tendrán en cuenta mediante análisis farmacométricos y el software utilizado para realizar el análisis. Se evaluarán diferentes regímenes de dosificación, con diversos grados de función orgánica y características clínicas, necesarios para alcanzar concentraciones terapéuticas en el sitio de la infección mediante simulaciones de dosificación de Monte Carlo.