Dosage de la PNEUmonie chez les patients gravement malades (PNEUDOS) (PNEUDOS)

Hypothèses

1. La pharmacocinétique de la benzylpénicilline, de la ceftriaxone, du méropénème et de la pipéracilline/tazobactam est significativement différente chez les patients en USI atteints de pneumonie par rapport à ceux des patients non en USI et non infectés.
2. Des approches modifiées de dosage des antibiotiques bêta-lactamines, par opposition aux dosages « contemporains » ou « standard », sont nécessaires pour des expositions aux bêta-lactamines sanguines (c.
3. Les expositions aux antibiotiques bêta-lactamines dans le liquide de la muqueuse épithéliale influencent les niveaux d'inflammation pulmonaire chez les patients en soins intensifs atteints de pneumonie.

Objectif : L'objectif global de cette étude est de caractériser la pharmacocinétique du plasma et du liquide de revêtement épithélial d'antibiotiques importants chez les patients en soins intensifs atteints de pneumonie afin de définir des schémas posologiques optimaux qui maximisent les résultats thérapeutiques.

Objectifs spécifiques

1. Décrire la pharmacocinétique de population de la benzylpénicilline, de la ceftriaxone, du méropénème et de la pipéracilline/tazobactam (dans le plasma, le liquide de revêtement épithélial et l'urine) chez les patients en soins intensifs atteints de pneumonie.
2. Concevoir des schémas posologiques optimisés pour la benzylpénicilline, la ceftriaxone, le méropénème et la pipéracilline/tazobactam qui maximisent l'obtention d'expositions efficaces au liquide de la muqueuse épithéliale chez les patients en soins intensifs atteints de pneumonie.
3. Caractériser les effets des expositions aux antibiotiques bêta-lactamines (benzylpénicilline, ceftriaxone, méropénem et pipéracilline/tazobactam) dans le liquide de revêtement épithélial sur l'inflammation pulmonaire chez les patients en soins intensifs atteints de pneumonie.

Conception générale : Cette étude est une étude pharmacocinétique prospective, ouverte et multicentrique, conçue pour développer un schéma posologique individualisé et optimal pour la benzylpénicilline, la ceftriaxone, le méropénème et la pipéracilline/tazobactam chez les patients en soins intensifs atteints de pneumonie.

Recrutement de patients : un patient en soins intensifs qui reçoit soit de la benzylpénicilline, de la ceftriaxone, du méropénem ou de la pipéracilline/tazobactam pour une pneumonie communautaire confirmée/suspectée, une pneumonie associée à un ventilateur, une pneumonie par aspiration ou une infection pulmonaire diagnostiquée cliniquement, qui répond à tous les critères d'inclusion et aucun des critères d'exclusion seront pris en compte pour la participation à l'étude.

Antibiotiques d'étude

Les antibiotiques de l'étude comprennent :

1. Benzylpénicilline
2. Ceftriaxone
3. Méropénem
4. Pipéracilline/tazobactam

La dose d'antibiotique et l'intervalle de dosage seront déterminés par le clinicien traitant conformément aux pratiques de prescription standard basées sur l'évaluation clinique du patient. Cette étude vise à recruter au moins 20 participants par antibiotique.

Procédures d'étude : pour chaque antibiotique, des échantillons de sang, de liquide de revêtement épithélial et d'urine seront prélevés sur un intervalle de dosage (dans les heures et les moments d'échantillonnage spécifiés) à deux occasions distinctes ; Occasion 1, entre les jours 1 à 3 de l'antibiothérapie et Occasion 2, entre les jours 3 à 6 de l'antibiothérapie.

Échantillonnage sanguin : Au cours d'un intervalle de dosage unique, chaque participant aura 1 à 8 échantillons de sang prélevés pour chaque antibiotique. Des échantillons de sang (3 mL chacun) seront prélevés à partir d'une ligne artérielle existante ou d'un cathéter veineux central dans des tubes héparinés dans les délais et les délais d'échantillonnage spécifiés, conformément à la méthode d'administration de l'antibiotique et à l'intervalle de dosage (c'est-à-dire perfusion intermittente, perfusion prolongée ou perfusion continue).

Échantillonnage du liquide de revêtement épithélial : Le liquide de revêtement épithélial sera échantillonné à l'aide d'une technique de lavage bronchoalvéolaire ou de mini-lavage bronchoalvéolaire, conformément à la procédure préférée dans les sites participants. Dans la mesure du possible, le prélèvement du liquide de revêtement épithélial sera effectué aux mêmes jours et heures que le prélèvement sanguin. Trois échantillons de lavage broncho-alvéolaire ou de mini-lavage broncho-alvéolaire seront prélevés au cours des deux prélèvements ; Occasion 1, entre les jours 1 à 3 de l'antibiothérapie et Occasion 2, entre les jours 3 à 6 de l'antibiothérapie.

Échantillonnage d'urine : Le volume total d'urine sur la durée de l'intervalle posologique sera recueilli aux deux occasions d'échantillonnage pour une mesure calculée de la clairance de la créatinine urinaire.

Cytokines/médiateurs inflammatoires dans le sang et le liquide de la muqueuse épithéliale : quantification de l'inflammation systémique et pulmonaire en mesurant les cytokines/médiateurs inflammatoires tels que la protéine C-réactive (CRP), l'interleukine-8 (IL-8), la procalcitonine (PCT) et le facteur de nécrose tumorale -α (TNF-α) dans le sang et le liquide de revêtement épithélial se produira lors de l'échantillonnage à l'occasion 1, puis à nouveau à l'occasion 2. Ces échantillons seront utilisés pour déterminer les niveaux de CRP, IL-8, PCT et TNF-α, CRP et PCT.

Cultures microbiologiques : Un lavage bronchoalvéolaire, des échantillons de sang ou d'urine envoyés au laboratoire de microbiologie pour culture dans le cadre des soins cliniques de routine seront utilisés pour identifier le ou les organismes responsables pertinents et la sensibilité aux médicaments. Les isolats de l'organisme causal identifié seront transférés au laboratoire de microbiologie de référence, University Queensland Centre for Clinical Research (UQCCR) à l'Université du Queensland afin que la concentration minimale inhibitrice (CMI) de l'organisme puisse être déterminée à l'aide de la microdilution du bouillon et/ou de l'épsilomètre méthodes de test (Etest), en fonction de l'utilisation clinique au moment de l'analyse.

Bioanalyse : Les concentrations totales et libres de médicament dans le liquide de la muqueuse épithéliale, le plasma et l'urine seront mesurées par une méthode validée de spectrométrie de masse en tandem de chromatographie liquide à ultra haute performance (UHPLC-MS/MS) sur un système Nexera2 UHPLC couplé à un triple quadruple masse 8050 spectromètre (Shimadzu Corporation, Kyoto, Japon). La bioanalyse sera effectuée conformément aux directives de la FDA américaine pour l'industrie sur la bioanalyse. Les cytokines/médiateurs inflammatoires seront mesurés par dosage immuno-enzymatique (ELISA). La bioanalyse des échantillons sera effectuée par le Laboratoire central de bioanalyse de l'UQCCR, à l'Université du Queensland.

Collecte de données : la collecte de données sera effectuée par du personnel formé à l'USI et les données seront saisies dans un formulaire de rapport de cas électronique. Les paramètres/variables suivants seront collectés à partir du dossier médical du patient : (1) variables de base ; (2) variables liées aux soins intensifs ; (3) données microbiologiques; et (4) variables post-USI (par ex. guérison clinique le jour de l'arrêt de l'antibiotique à l'étude ou au jour 14 après l'inscription).

Plan d'analyse pharmacométrique Les paramètres pharmacocinétiques primaires (volume de distribution, Vd et clairance, CL) seront estimés. Une tentative sera faite pour corréler toutes les différences dans ces paramètres pharmacocinétiques primaires entre les patients, avec les caractéristiques cliniques et démographiques du patient. La variabilité du dosage des antibiotiques, des taux de perfusion et des temps d'échantillonnage sera prise en compte par les analyses pharmacométriques et le logiciel utilisé pour effectuer l'analyse. Différents schémas posologiques, avec divers degrés de fonction organique et de caractéristiques cliniques, nécessaires pour atteindre des concentrations thérapeutiques au site de l'infection seront évalués à l'aide de simulations de dosage Monte Carlo.