Дозирование пневмонии у пациентов в критическом состоянии (PNEUDOS) (PNEUDOS)

Гипотезы

1. Фармакокинетика бензилпенициллина, цефтриаксона, меропенема и пиперациллина/тазобактама значительно отличается у пациентов с пневмонией в ОИТ по сравнению с пациентами, не получающими ОИТ, и неинфицированными пациентами.
2. Измененные подходы к дозированию бета-лактамных антибиотиков, в отличие от «современных» или «стандартных» дозировок, необходимы для максимально эффективного воздействия бета-лактамов на кровь (например, плазму) и эпителиальную выстилку у пациентов с пневмонией в ОИТ.
3. Воздействие бета-лактамных антибиотиков в жидкости эпителиальной выстилки влияет на уровень воспаления легких у пациентов с пневмонией в отделении интенсивной терапии.

Цель: Общая цель этого исследования состоит в том, чтобы охарактеризовать фармакокинетику важных антибиотиков в плазме и жидкости эпителиальной выстилки у пациентов с пневмонией в отделении интенсивной терапии, чтобы определить оптимальные режимы дозирования, которые максимизируют терапевтические результаты.

Конкретные цели

1. Описать популяционную фармакокинетику бензилпенициллина, цефтриаксона, меропенема и пиперациллина/тазобактама (в плазме, жидкости эпителия и моче) у пациентов с пневмонией в ОИТ.
2. Разработать оптимизированные режимы дозирования бензилпенициллина, цефтриаксона, меропенема и пиперациллина/тазобактама, которые максимизируют достижение эффективного воздействия жидкости эпителиальной выстилки у пациентов с пневмонией в ОИТ.
3. Охарактеризовать влияние бета-лактамных антибиотиков (бензилпенициллин, цефтриаксон, меропенем и пиперациллин/тазобактам) в жидкости эпителиальной выстилки на воспаление легких у пациентов с пневмонией в ОИТ.

Общий дизайн: это исследование представляет собой проспективное открытое многоцентровое фармакокинетическое исследование, целью которого является разработка индивидуального и оптимального режима дозирования бензилпенициллина, цефтриаксона, меропенема и пиперациллина/тазобактама у пациентов с пневмонией в ОИТ.

Набор пациентов: пациент отделения интенсивной терапии, получающий бензилпенициллин, цефтриаксон, меропенем или пиперациллин/тазобактам по поводу подтвержденной/подозреваемой внебольничной пневмонии, вентилятор-ассоциированной пневмонии, аспирационной пневмонии или клинически диагностированной легочной инфекции, который соответствует всем критериям включения и ни одному из них. критериев исключения будут рассматриваться для участия в исследовании.

Изучение антибиотиков

К исследуемым антибиотикам относятся:

1. Бензилпенициллин
2. Цефтриаксон
3. Меропенем
4. Пиперациллин/тазобактам

Доза антибиотика и интервал дозирования определяются лечащим врачом в соответствии со стандартной практикой назначения на основе клинической оценки пациента. Это исследование направлено на набор не менее 20 участников на каждый антибиотик.

Процедуры исследования: для каждого антибиотика образцы крови, жидкости эпителиальной выстилки и мочи будут собираться в течение одного интервала дозирования (в пределах указанного времени отбора проб и временных точек) в двух отдельных случаях; Случай 1, между 1-м и 3-м днями антибиотикотерапии и Случай 2, между 3-м и 6-м днями антибактериальной терапии.

Забор крови: в течение одного интервала дозирования у каждого участника будет взято от 1 до 8 образцов крови для каждого антибиотика. Образцы крови (по 3 мл каждый) будут взяты из существующего артериального катетера или центрального венозного катетера в пробирки с гепарином в течение определенного времени и временных точек отбора проб, в соответствии с методом введения антибиотиков и интервалом дозирования (т. прерывистая инфузия, длительная инфузия или непрерывная инфузия).

Забор жидкости эпителиальной выстилки: Образец жидкости эпителиальной выстилки будет взят с использованием техники бронхоальвеолярного лаважа или мини-бронхоальвеолярного лаважа в соответствии с предпочтительной процедурой в участвующих центрах. По возможности забор жидкости эпителиальной выстилки будет проводиться в те же дни и время, что и забор крови. Три образца бронхоальвеолярного лаважа или мини-бронхоальвеолярного лаважа будут собраны в течение двух случаев отбора проб; Случай 1, между 1-м и 3-м днями антибиотикотерапии и Случай 2, между 3-м и 6-м днями антибактериальной терапии.

Отбор проб мочи: общий объем мочи в течение интервала дозирования будет собираться в двух случаях отбора проб для расчетного измерения клиренса креатинина с мочой.

Воспалительные цитокины/медиаторы в крови и жидкости эпителиальной выстилки: количественная оценка системного воспаления и воспаления легких путем измерения воспалительных цитокинов/медиаторов, таких как С-реактивный белок (СРБ), интерлейкин-8 (ИЛ-8), прокальцитонин (ПКТ) и фактор некроза опухоли -α (TNF-α) в крови и жидкости эпителиальной выстилки будет обнаруживаться при отборе проб в Случае 1, а затем снова в Случае 2. Эти образцы будут использоваться для определения уровней CRP, IL-8, PCT и TNF-α, CRP и PCT.

Микробиологические культуры: бронхоальвеолярный лаваж, образцы крови или мочи, отправленные в микробиологическую лабораторию для посева в рамках обычной клинической помощи, будут использоваться для выявления соответствующих возбудителей и чувствительности к лекарственным препаратам. Изоляты выявленного возбудителя будут переданы в эталонную микробиологическую лабораторию Центра клинических исследований Университета Квинсленда (UQCCR) в Университете Квинсленда, чтобы можно было определить минимальную ингибирующую концентрацию (МИК) микроорганизма с использованием микроразбавления бульона и/или эпилометра. тестовые (Etest) методы, в зависимости от клинического применения на момент проведения анализа.

Биоанализ: общие и свободные концентрации лекарственного средства в жидкости эпителиальной выстилки, плазме и моче будут измеряться с помощью валидированного метода сверхвысокоэффективной жидкостной хроматографии с тандемной масс-спектрометрией (СВЭЖХ-МС/МС) на системе УВЭЖХ Nexera2, соединенной с тройным четырехкратным масс-спектрометром 8050. спектрометр (Shimadzu Corporation, Киото, Япония). Биоанализ будет проводиться в соответствии с руководством FDA США для промышленности по биоанализу. Воспалительные цитокины/медиаторы будут измеряться с помощью твердофазного иммуноферментного анализа (ELISA). Биоанализ образцов будет проводиться Центральной лабораторией биоанализа UQCCR Университета Квинсленда.

Сбор данных: Сбор данных будет осуществляться обученным персоналом в отделении интенсивной терапии, и данные будут введены в электронную форму отчета о болезни. Следующие параметры/переменные будут собираться из медицинской карты пациента: (1) исходные переменные; (2) переменные, связанные с отделением интенсивной терапии; (3) микробиологические данные; и (4) переменные после ОИТ (например, клиническое излечение в день прекращения приема исследуемого антибиотика или на 14-й день после включения).

План фармакометрического анализа Будут оцениваться первичные фармакокинетические параметры (объем распределения, Vd и клиренс, CL). Будет предпринята попытка соотнести любые различия в этих основных параметрах фармакокинетики между пациентами с клиническими и демографическими характеристиками пациента. Вариабельность дозировки антибиотиков, скорости инфузии и времени отбора проб будет учитываться фармакометрическим анализом и программным обеспечением, используемым для проведения анализа. Различные режимы дозирования с различной степенью функции органов и клиническими характеристиками, необходимые для достижения терапевтических концентраций в очаге инфекции, будут оцениваться с использованием моделирования дозирования по методу Монте-Карло.