DOSering af PNEUmonia hos kritisk syge patienter (PNEUDOS) (PNEUDOS)

Hypoteser

1. Farmakokinetikken af ​​benzylpenicillin, ceftriaxon, meropenem og piperacillin/tazobactam er signifikant forskellig hos intensivpatienter med lungebetændelse sammenlignet med farmakokinetikken for ikke-ICU og ikke-inficerede patienter.
2. Ændrede metoder til dosering af beta-lactam-antibiotika, i modsætning til "moderne" eller "standard" dosering, er påkrævet for maksimalt effektivt blod (dvs. plasma) og epitelbeklædningsvæske beta-lactam eksponeringer hos ICU-patienter med lungebetændelse.
3. Beta-lactam-antibiotikaeksponeringer i epitelforingsvæske påvirker niveauet af lungebetændelse hos intensivpatienter med lungebetændelse.

Formål: Det overordnede formål med denne undersøgelse er at karakterisere plasma- og epitelbeklædningsvæskens farmakokinetik af vigtige antibiotika hos ICU-patienter med lungebetændelse for at definere optimale doseringsregimer, der maksimerer terapeutiske resultater.

Specifikke mål

1. At beskrive populationsfarmakokinetikken af ​​benzylpenicillin, ceftriaxon, meropenem og piperacillin/tazobactam (i plasma, epitelbeklædningsvæske og urin) hos ICU-patienter med lungebetændelse.
2. At designe optimerede doseringsregimer for benzylpenicillin, ceftriaxon, meropenem og piperacillin/tazobactam, der maksimerer opnåelsen af ​​effektiv eksponering af epitelbeklædningsvæske hos ICU-patienter med lungebetændelse.
3. At karakterisere virkningerne af beta-lactam-antibiotika (benzylpenicillin, ceftriaxon, meropenem og piperacillin/tazobactam) eksponeringer i epithelforingsvæske på lungebetændelse hos ICU-patienter med lungebetændelse.

Generelt design: Dette studie er et prospektivt, åbent, multicenter farmakokinetisk studie, som er designet til at udvikle et individualiseret og optimalt doseringsregime for benzylpenicillin, ceftriaxon, meropenem og piperacillin/tazobactam hos ICU-patienter med lungebetændelse.

Patientrekruttering: En intensivpatient, der modtager enten benzylpenicillin, ceftriaxon, meropenem eller piperacillin/tazobactam for bekræftet/mistænkt samfundserhvervet lungebetændelse, ventilatorassocieret lungebetændelse, aspirationslungebetændelse eller en klinisk diagnosticeret lungeinfektion, som opfylder alle inklusionskriterier og ikke-inklusionskriterier. af udelukkelseskriterierne vil blive overvejet for studiedeltagelse.

Undersøg antibiotika

Studiets antibiotika inkluderer:

1. Benzylpenicillin
2. Ceftriaxon
3. Meropenem
4. Piperacillin/tazobactam

Antibiotikadosis og doseringsinterval vil blive bestemt af den behandlende kliniker i overensstemmelse med standard ordinationspraksis baseret på klinisk vurdering af patienten. Denne undersøgelse sigter mod at rekruttere mindst 20 deltagere pr. antibiotikum.

Undersøgelsesprocedurer: For hvert antibiotikum vil prøver af blod, epitelbeklædningsvæske og urin blive indsamlet over et doseringsinterval (inden for de specificerede prøveudtagningstider og -tidspunkter) ved to separate lejligheder; Begivenhed 1, mellem dag 1 - 3 af antibiotikabehandling og lejlighed 2, mellem dag 3 - 6 af antibiotikabehandling.

Blodprøvetagning: I løbet af et enkelt doseringsinterval vil hver deltager få taget 1 - 8 blodprøver for hvert antibiotikum. Blodprøver (3 ml hver) vil blive udtaget fra en eksisterende arteriel linje eller centralt venekateter ind i hepariniserede rør inden for de specificerede prøvetagningstider og -tidspunkter i overensstemmelse med metoden til antibiotikaadministration og doseringsintervallet (dvs. intermitterende infusion, forlænget infusion eller kontinuerlig infusion).

Prøvetagning af epitelbeklædningsvæske: Der udtages prøver af epitelbeklædningsvæske ved hjælp af enten en bronkoalveolær skylleteknik eller en minibronchoalveolær skylleteknik i overensstemmelse med den foretrukne procedure på de deltagende steder. Hvor det er muligt, vil prøvetagning af epitelforingsvæske blive udført på de samme dage og tidspunkter som blodprøvetagningen. Tre bronkoalveolære udskylningsprøver eller minibronkoalveolære skylleprøver vil blive indsamlet over de to prøveudtagninger; Begivenhed 1, mellem dag 1 - 3 af antibiotikabehandling og lejlighed 2, mellem dag 3 - 6 af antibiotikabehandling.

Urinprøvetagning: Det samlede urinvolumen over varigheden af ​​doseringsintervallet vil blive opsamlet ved de to prøveudtagninger til en beregnet urincreatininclearance-måling.

Inflammatoriske cytokiner/mediatorer i blod og epitelforingsvæske: Kvantificering af systemisk og lungebetændelse ved at måle inflammatoriske cytokiner/mediatorer såsom C-reaktivt protein (CRP), interleukin-8 (IL-8), procalcitonin (PCT) og tumornekrosefaktor -α (TNF-α) i blod og epitelbeklædningsvæske vil forekomme ved prøvetagning lejlighed 1 og derefter igen ved lejlighed 2. Disse prøver vil blive brugt til at bestemme CRP, IL-8, PCT og TNF-α, CRP og PCT niveauer.

Mikrobiologiske kulturer: Bronkoalveolær skylning, blod- eller urinprøver sendt til det mikrobiologiske laboratorium til dyrkning som en del af rutinemæssig klinisk pleje vil blive brugt til at identificere relevante forårsagende organisme(r) og lægemiddelfølsomhed. Isolater af den identificerede årsagsorganisme vil blive overført til det mikrobiologiske referencelaboratorium, University Queensland Center for Clinical Research (UQCCR) ved University of Queensland, således at organismens minimale hæmmende koncentration (MIC) kan bestemmes ved hjælp af bouillon-mikrofortynding og/eller epsilometer. test (Etest) metoder, afhængigt af klinisk brug på analysetidspunktet.

Bioanalyse: Totale og frie lægemiddelkoncentrationer i epitelbeklædningsvæske, plasma og urin vil blive målt ved en valideret ultrahøj ydeevne væskekromatografi tandem massespektrometri (UHPLC-MS/MS) metode på et Nexera2 UHPLC system koblet til en 8050 tredobbelt firdobbel masse spektrometer (Shimadzu Corporation, Kyoto, Japan). Bioanalyse vil blive udført i overensstemmelse med US FDA-vejledning til industrien om bioanalyse. Inflammatorisk cytokin/mediatorer vil blive målt ved enzym-linked immunosorbent assay (ELISA). Bioanalyse af prøver vil blive udført af Central Bioanalysis Laboratory ved UQCCR, University of Queensland.

Dataindsamling: Dataindsamling vil blive udført af uddannet personale på ICU, og dataene vil blive indtastet i en elektronisk sagsrapport. Følgende parametre/variable vil blive indsamlet fra patientjournalen: (1) baselinevariabler; (2) ICU-relaterede variabler; (3) mikrobiologiske data; og (4) post-ICU variabler (f.eks. klinisk helbredelse på dagen for ophør af studieantibiotikum eller på dag 14 efter tilmelding).

Farmakometrisk analyseplan Primære farmakokinetiske parametre (distributionsvolumen, Vd og clearance, CL) vil blive estimeret. Der vil blive gjort et forsøg på at korrelere eventuelle forskelle i disse primære farmakokinetiske parametre mellem patienter med kliniske og demografiske karakteristika for patienten. Variation i antibiotikadosering, infusionshastigheder og prøveudtagningstider vil blive taget højde for af farmakometriske analyser og den software, der bruges til at udføre analysen. Forskellige doseringsregimer med forskellige grader af organfunktion og kliniske karakteristika, der kræves for at opnå terapeutiske koncentrationer på infektionsstedet, vil blive evalueret ved hjælp af Monte Carlo-doseringssimuleringer.