Dosering av PNEUmonia hos kritisk syke pasienter (PNEUDOS) (PNEUDOS)

Hypoteser

1. Farmakokinetikken til benzylpenicillin, ceftriaxon, meropenem og piperacillin/tazobactam er signifikant forskjellig hos ICU-pasienter med lungebetennelse sammenlignet med de hos ikke-ICU og ikke-infiserte pasienter.
2. Endret beta-laktam-antibiotikadoseringstilnærminger, i motsetning til "moderne" eller "standard" dosering, er nødvendig for maksimalt effektivt blod (dvs. plasma) og epitelforingsvæske beta-laktam eksponeringer hos ICU-pasienter med lungebetennelse.
3. Beta-laktam-antibiotikaeksponeringer i epitelslimhinnevæske påvirker nivåene av lungebetennelse hos ICU-pasienter med lungebetennelse.

Mål: Det overordnede målet med denne studien er å karakterisere farmakokinetikken av plasma- og epitelforingsvæsken til viktige antibiotika hos ICU-pasienter med lungebetennelse for å definere optimale doseringsregimer som maksimerer terapeutiske resultater.

Spesifikke mål

1. For å beskrive populasjonsfarmakokinetikken til benzylpenicillin, ceftriakson, meropenem og piperacillin/tazobactam (i plasma, epitelslimhinnevæske og urin) hos ICU-pasienter med pneumoni.
2. Å utforme optimaliserte doseringsregimer for benzylpenicillin, ceftriaxon, meropenem og piperacillin/tazobactam som maksimerer oppnåelsen av effektiv eksponering av epitelslimhinnevæske hos ICU-pasienter med lungebetennelse.
3. Å karakterisere effekten av beta-laktamantibiotika (benzylpenicillin, ceftriaxon, meropenem og piperacillin/tazobactam) eksponeringer i epitelslimhinnevæske på lungebetennelse hos ICU-pasienter med lungebetennelse.

Generell design: Denne studien er en prospektiv, åpen, multisenter farmakokinetisk studie, som er designet for å utvikle et individualisert og optimalt doseringsregime for benzylpenicillin, ceftriaxon, meropenem og piperacillin/tazobactam hos ICU-pasienter med lungebetennelse.

Pasientrekruttering: En ICU-pasient som mottar enten benzylpenicillin, ceftriaxon, meropenem eller piperacillin/tazobactam for bekreftet/mistenkt samfunnservervet lungebetennelse, respiratorassosiert lungebetennelse, aspirasjonspneumoni eller en klinisk diagnostisert lungeinfeksjon, som oppfyller alle inklusjonskriteriene og ikke-inkluderingskriteriene. av eksklusjonskriteriene vil bli vurdert for studiedeltakelse.

Studer antibiotika

Studiens antibiotika inkluderer:

1. Benzylpenicillin
2. Ceftriaxon
3. Meropenem
4. Piperacillin/tazobactam

Antibiotikadose og doseringsintervall vil bli bestemt av behandlende kliniker i henhold til standard forskrivningspraksis basert på klinisk vurdering av pasienten. Denne studien har som mål å rekruttere minst 20 deltakere per antibiotika.

Studieprosedyrer: For hvert antibiotikum vil prøver av blod, epitelslimhinnevæske og urin tas over ett doseringsintervall (innenfor de angitte prøvetakingstidene og -tidspunktene) ved to separate anledninger; Anledning 1, mellom dag 1 - 3 av antibiotikabehandling og anledning 2, mellom dag 3 - 6 av antibiotikabehandling.

Blodprøvetaking: I løpet av et enkelt doseringsintervall vil hver deltaker få tatt 1 - 8 blodprøver for hvert antibiotikum. Blodprøver (3 mL hver) vil bli trukket fra en eksisterende arteriell linje eller sentralt venekateter inn i hepariniserte rør innen de angitte prøvetakingstidene og -tidspunktene, i samsvar med metoden for antibiotikaadministrasjon og doseringsintervall (dvs. intermitterende infusjon, utvidet infusjon eller kontinuerlig infusjon).

Prøvetaking av epitelslimhinnevæske: Prøvetaking av epitelslimhinnevæske vil bli tatt med enten bronkoalveolær skylling eller minibronkoalveolær skyllingsteknikk, i samsvar med den foretrukne prosedyren på deltakende steder. Der det er mulig, vil prøvetaking av epitelslimhinnevæske bli utført på samme dager og tidspunkter som blodprøvetakingen. Tre bronkoalveolære skyllingsprøver eller minibronkoalveolære skyllingsprøver vil bli samlet inn over de to prøvetakingene; Anledning 1, mellom dag 1 - 3 av antibiotikabehandling og anledning 2, mellom dag 3 - 6 av antibiotikabehandling.

Urinprøvetaking: Det totale urinvolumet over varigheten av doseringsintervallet vil bli samlet ved de to prøvetakingene for en beregnet urinkreatininclearance-måling.

Inflammatoriske cytokiner/mediatorer i blod og epitelslimhinnevæske: Kvantifisering av systemisk og lungebetennelse ved å måle inflammatoriske cytokiner/mediatorer som C-reaktivt protein (CRP), interleukin-8 (IL-8), prokalsitonin (PCT) og tumornekrosefaktor -α (TNF-α) i blod og epitelslimhinnevæske vil forekomme ved prøvetaking anledning 1 og deretter igjen ved anledning 2. Disse prøvene vil bli brukt til å bestemme CRP, IL-8, PCT og TNF-α, CRP og PCT nivåer.

Mikrobiologiske kulturer: Bronkoalveolær skylling, blod- eller urinprøver sendt til mikrobiologilaboratoriet for dyrking som en del av rutinemessig klinisk behandling vil bli brukt for å identifisere relevante forårsakende organisme(r) og medikamentfølsomhet. Isolater av den identifiserte forårsakende organismen vil bli overført til det mikrobiologiske referanselaboratoriet, University Queensland Center for Clinical Research (UQCCR) ved University of Queensland, slik at organismens minste hemmende konsentrasjon (MIC) kan bestemmes ved hjelp av buljongmikrofortynningen og/eller epsilometeret. testmetoder (Etest), avhengig av klinisk bruk på analysetidspunktet.

Bioanalyse: Totale og frie legemiddelkonsentrasjoner i epitelforingsvæske, plasma og urin vil bli målt med en validert ultrahøyytelses væskekromatografi tandem massespektrometri (UHPLC-MS/MS)-metode på et Nexera2 UHPLC-system koblet til en 8050 trippel firedobbel masse spektrometer (Shimadzu Corporation, Kyoto, Japan). Bioanalyse vil bli utført i samsvar med US FDA-veiledning for industrien om bioanalyse. Inflammatoriske cytokiner/mediatorer vil bli målt ved enzym-linked immunosorbent assay (ELISA). Bioanalyse av prøver vil bli utført av Central Bioanalysis Laboratory ved UQCCR, University of Queensland.

Datainnsamling: Datainnsamlingen vil bli utført av opplært personell på intensivavdelingen og dataene legges inn i et elektronisk saksrapportskjema. Følgende parametere/variabler vil bli samlet inn fra pasientjournalen: (1) grunnlinjevariabler; (2) ICU-relaterte variabler; (3) mikrobiologiske data; og (4) post-ICU-variabler (f.eks. klinisk kur på dagen for seponering av studieantibiotika eller på dag 14 etter påmelding).

Farmakometrisk analyseplan Primære farmakokinetiske parametere (distribusjonsvolum, Vd og clearance, CL) vil bli estimert. Det vil bli gjort forsøk på å korrelere eventuelle forskjeller i disse primære farmakokinetikkparametrene mellom pasienter, med kliniske og demografiske karakteristikker hos pasienten. Variasjoner i antibiotikadosering, infusjonshastigheter og prøvetakingstider vil bli gjort rede for av farmakometriske analyser og programvaren som brukes til å utføre analysen. Ulike doseringsregimer, med ulike grader av organfunksjon og kliniske egenskaper, som kreves for å oppnå terapeutiske konsentrasjoner på infeksjonsstedet, vil bli evaluert ved hjelp av Monte Carlo-doseringssimuleringer.