肝細胞癌の病期を下げるための TACE と SBRT 後の二重免疫療法

包含基準:

研究に参加するには、患者は次の基準を満たす必要があります。

1. インフォームド・コンセントフォーム (ICF) およびこのプロトコルに記載されている要件および制限への準拠を含む、署名済みのインフォームド・コンセントを与えることができる。 スクリーニング評価を含むプロトコル関連の手順を実行する前に、書面によるインフォームドコンセントおよび現地で必要な許可を患者/法定代理人から取得します。

2. 切除不能なHCCの診断が病理学的に確認された、または以下の基準に従って行われた

   米国肝疾患研究会 (AASLD) 診療ガイドライン 2010:

   何らかの病因の肝硬変患者および肝硬変が完全には進行していない可能性がある慢性B型肝炎（HBV）患者、1cmを超える肝結節の存在があり、単一の造影ダイナミックイメージング［コンピュータ断層撮影（CT）または磁気共鳴のいずれか］で証明されている患者画像化（MRI）] 門脈相および遅延相における激しい動脈取り込みと「洗い流し」。

3. 研究参加時に18歳以上の成人男性または女性
4. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) のパフォーマンス ステータス スコアが 0 または 1
5. 体重 >30kg
6. 閉経後の状態の証拠、または閉経前の女性患者の尿または血清妊娠検査が陰性であること。 女性は、別の医学的原因がないのに 12 か月間無月経が続いている場合、閉経後とみなされます。 次の年齢固有の要件が適用されます。
7. 50 歳未満の女性は、外因性ホルモン治療の中止後 12 か月以上無月経であり、黄体形成ホルモンと卵胞刺激ホルモンのレベルが施設の閉経後の範囲にある場合、または外科的不妊手術（両側卵巣摘出術または子宮摘出術）を受けた。
8. 50 歳以上の女性は、すべての外因性ホルモン治療の中止後 12 か月以上無月経が続いている場合、最後の月経が 1 年以上前に放射線誘発性閉経があった場合、最後の月経が 1 年以上前に化学療法誘発性閉経があった場合、閉経後とみなされます。 1年以上前に月経があった、または外科的不妊手術（両側卵巣摘出術、両側卵管摘出術、または子宮摘出術）を受けた。
9. 少なくとも12週間の余命が必要です
10. 患者は、治療、定期的な訪問およびフォローアップを含む検査を受けることを含む、研究期間中、プロトコルに従う意思があり、遵守することができます。
11. 腫瘍サイズが5～25cm、病変数が3以下
12. 門脈関与 (Vp1-3) は許容されます: Vp1、門脈の 2 次枝の遠位に腫瘍血栓が存在しますが、門脈二次枝内には存在しません。 Vp2、門脈の二次枝における腫瘍血栓の存在。 Vp3、門脈の一次枝における腫瘍血栓の存在。
13. 肝臓容積から総腫瘍容積（GTV）を引いた値 > 700cc
14. チャイルド・ピュー肝機能クラス A-B7
15. 過去に免疫療法を受けていない
16. 追加のHBV感染が確認された（HBs抗原陽性またはHBV DNAが検出可能と定義される）被験者は、参加資格があり、適切なウイルス抑制（HBV DNA < 2000 IU/mL）を確保するために登録前に抗ウイルス療法（地域の施設慣行に従って）で治療されなければならない。 、治験期間中は抗ウイルス療法を継続し、治験製品の最後の投与後6か月間治療を継続する必要があります。
17. RECIST v1.1 に従って少なくとも 1 つの測定可能な病変。

以下に定義される適切な正常な臓器および骨髄機能:

• ヘモグロビン ≥ 9.0 g/dL
• 絶対好中球数 (ANC ≥1.5 (または 1.0) x (> 1500/mm^3)
• 血小板数 ≥ 75 x 109/L (>75,000/mm^3)
• 血清ビリルビン≤1.5 x 制度上の正常上限値（ULN）。
• AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤2.5 x 制度上の正常上限値（肝転移がない場合）。肝転移が存在する場合は、≤ 5x ULN でなければなりません。
• 測定されたクレアチニン クリアランス (CL) > 45 mL/分、または Cockcroft-Gault 式 (Cockcroft and Gault 1976) またはクレアチニン クリアランスの測定のための 24 時間の採尿による計算クレアチニン クリアランス CL > 45 mL/分:

除外基準:

以下の除外基準のいずれかが満たされる場合、患者は研究に参加すべきではありません。

1. -治験治療の最初の投与前の4週間以内に治験薬を使用する別の臨床研究に参加した
2. 別の臨床研究への同時登録（観察（非介入）臨床研究である場合、または介入研究の追跡期間中である場合を除く）

3. -以前の抗がん療法による未解決の毒性NCI CTCAEグレード2以上（脱毛症、白斑、および包含基準で定義された検査値を除く）

   • グレード 2 以上の神経障害のある患者は、治験担当医師と相談した後、ケースバイケースで評価されます。
   • デュルバルマブまたはトレメリムマブによる治療によって悪化すると合理的に予想されない不可逆的な毒性を有する患者は、治験担当医師と相談した後にのみ含めることができる。

4. がん治療のための同時化学療法、IP、生物学的療法、またはホルモン療法。

   非癌関連症状に対するホルモン療法（ホルモン補充療法など）の併用は許容されます。

5. 肝臓領域への以前の放射線療法または選択的内部放射線療法
6. -IPの最初の投与前28日以内に大規模な外科的処置（治験責任医師が定義）。 注: 緩和目的での孤立病変の局所手術は許容されます。
7. -原発性免疫不全症または同種臓器移植の病歴。

8. 活動性または以前に記録された自己免疫疾患または炎症性疾患（炎症性腸疾患[大腸炎またはクローン病など]、憩室炎[憩室症を除く]、全身性エリテマトーデス、サルコイドーシス症候群、またはウェゲナー症候群[多発血管炎を伴う肉芽腫症、バセドウ病、関節リウマチ、下垂体炎、ぶどう膜炎など])。 以下はこの基準の例外です。

   • 白斑または脱毛症の患者
   • 甲状腺機能低下症（橋本症候群後など）の患者はホルモン補充療法で安定している
   • 全身療法を必要としない慢性皮膚疾患
   • 過去5年間に活動性疾患のない患者も含めることができますが、これは治験医師との相談があった場合に限ります。
   • 食事だけでコントロールできるセリアック病患者
9. 進行中または活動性の感染症、症候性うっ血性心不全、制御不能な高血圧、不安定狭心症、不整脈、間質性肺疾患、下痢を伴う重篤な慢性胃腸疾患、または精神疾患や社会的状況を含むがこれらに限定されない、制御不能な併発疾患研究要件の遵守を制限する、有害事象を引き起こすリスクを大幅に高める、または書面によるインフォームドコンセントを与える患者の能力を損なう

10. 別の原発性悪性腫瘍の病歴

    • 治癒目的で治療され、既知の活動性疾患がなく、IPの初回投与の5年以上前に再発リスクが低い悪性腫瘍
    • 疾患の証拠がなく、適切に治療された非黒色腫皮膚がんまたは悪性黒子
    • 疾患の証拠がなく適切に治療された上皮内癌
11. 軟髄膜癌の病歴
12. 肝外転移の存在 (M1)。 スクリーニング時に脳転移が疑われる患者は、研究に参加する前に、できれば脳のIV造影を伴うMRI（推奨）またはCTを受けるべきである。
13. 未治療の中枢神経系（CNS）転移および/または癌性髄膜炎が、スクリーニング期間中に取得された、またはICFに署名する前に特定された、ベースライン脳画像（RECIST）（画像診断法の詳細については）で特定された。
14. 活動性原発性免疫不全症の病歴
15. 結核（病歴、身体検査およびX線検査所見を含む臨床評価、および地域の慣行に沿った結核検査）、B型肝炎（既知のHBV表面抗原（HBsAg）陽性結果）、C型肝炎、またはヒト免疫不全ウイルス（ HIV 1/2 抗体陽性）。 過去または回復したHBV感染症（B型肝炎コア抗体[抗HBc]が存在し、HBs抗原が存在しないこととして定義される）を有する患者が適格である。 C 型肝炎 (HCV) 抗体陽性の患者は、ポリメラーゼ連鎖反応が HCV RNA に対して陰性である場合にのみ適格です。

16. デュルバルマブまたはトレメリムマブの初回投与前の14日以内に免疫抑制剤を現在または以前に使用している。 以下はこの基準の例外です。

    • 鼻腔内、吸入、局所ステロイド、または局所ステロイド注射（関節内注射など）
    • 10mg/日のプレドニゾンまたはその同等物を超えない生理学的用量での全身性コルチコステロイド
    • 過敏症反応の前投薬としてのステロイド (例: CT スキャンの前投薬)

17. -IPの最初の投与前の30日以内に弱毒生ワクチンを受領している。 注記：

    患者が登録されている場合、IP 投与中および IP の最後の投与後 30 日以内は生ワクチンを受けるべきではありません。

18. 妊娠中または授乳中の女性患者、またはスクリーニングからデュルバルマブ単独療法の最終投与後90日またはデュルバルマブ+トレメリムマブ併用療法の最終投与後180日までに効果的な避妊を採用する意思のない生殖能力のある男性または女性患者。
19. -治験薬または治験薬の賦形剤のいずれかに対する既知のアレルギーまたは過敏症。
20. -治療群の割り当てに関係なく、以前のデュルバルマブおよび/またはトレメリムマブ臨床研究における以前のランダム化または治療。

21. 以前に抗PD-1薬、抗PD-L1薬、または抗CTLA-4薬の投与を受けた患者：

    • 以前の免疫療法の永久中止につながるような毒性を経験していないこと。
    • 以前の免疫療法を受けている間のすべての AE は、この研究のスクリーニング前に完全に解決するか、ベースラインまで解決する必要があります。
    • 以前の免疫療法を受けている間に、グレード3以上の免疫関連AE、またはあらゆるグレードの免疫関連神経学的AEまたは眼科AEを経験していない必要があります。 注: グレード 2 以下の内分泌 AE の患者は、適切な補充療法で安定的に維持されており、無症状であれば登録が許可されます。
    • AEの管理のためにコルチコステロイド以外の追加の免疫抑制の使用を必要とせず、再チャレンジした場合にAEの再発を経験していないこと、および現在1日あたり> 10 mgのプレドニゾンまたは同等の維持用量を必要としていないこと。

22. SBRTの禁忌:

    • 25cmを超えるいずれか1つの肝細胞癌
    • 肝細胞癌の最大合計 > 30 cm
    • 3 つ以上の個別の肝結節
    • 胃、十二指腸、小腸、大腸、胆管樹の総枝または主枝への直接的な腫瘍の広がり
23. 主門脈、対側門脈（Vp4）または下大静脈（IVC）の血栓症/関与
24. 症状のコントロールを維持するために非薬理学的介入（例：穿刺）または薬理学的介入の段階的拡大を必要とする腹水として、臨床的に意味のある腹水の存在
25. 肝性脳症
26. 活動性または以前に記録された胃腸静脈瘤出血