TACE 和 SBRT 随后双重免疫疗法用于降期肝细胞癌

纳入标准：

为了纳入研究，患者应满足以下标准：

1. 能够签署知情同意书，其中包括遵守知情同意书 (ICF) 和本方案中列出的要求和限制。 在执行任何与方案相关的程序（包括筛查评估）之前，从患者/法律代表处获得书面知情同意书和任何当地所需的授权。

2. 经病理证实或根据以下方法诊断为不可切除的 HCC

   美国肝病研究协会 (AASLD) 2010 年实践指南：

   任何病因的肝硬化患者和可能尚未完全发展为肝硬化的慢性乙型肝炎 (HBV) 患者，存在大于 1cm 的肝结节，并通过单次对比增强动态成像 [计算机断层扫描 (CT) 或磁共振] 证实门静脉期和延迟期的强烈动脉摄取和“冲洗”成像（MRI）]。

3. 进入研究时年龄 >18 岁的成年男性或女性
4. 东部肿瘤合作组 (ECOG) 表现状态评分为 0 或 1
5. 体重>30kg
6. 绝经前女性患者绝经后状态或尿液或血清妊娠试验阴性的证据。 如果女性在没有其他医疗原因的情况下闭经 12 个月，则将被视为绝经后。 以下特定年龄要求适用：
7. 50 岁以下的女性，如果在停止外源性激素治疗后闭经 12 个月或更长时间，并且黄体生成素和卵泡刺激素水平处于机构或机构的绝经后范围内，则将被视为绝经后。接受绝育手术（双侧卵巢切除术或子宫切除术）。
8. 年龄≥50岁的女性，如果在停止所有外源性激素治疗后闭经12个月或更长时间，最后一次月经来潮时间>1年前经历过放射诱发的绝经，最后一次月经经历过化疗诱发的绝经，则被视为绝经后。月经>1年前，或接受手术绝育（双侧卵巢切除术、双侧输卵管切除术或子宫切除术）。
9. 预期寿命必须至少为 12 周
10. 患者愿意并且能够在研究期间遵守方案，包括接受治疗、定期就诊和检查（包括随访）。
11. 肿瘤大小5-25cm且病灶数量≤3个
12. 允许门静脉受累 (Vp1-3)： Vp1，门静脉二级分支远端存在癌栓，但不在门静脉二级分支内； Vp2，门静脉二级分支存在癌栓； Vp3，门静脉一级分支存在癌栓。
13. 肝脏体积减去肿瘤总体积（GTV）> 700cc
14. Child-Pugh 肝功能 A-B7 级
15. 既往未接受免疫治疗
16. 符合纳入条件的确诊合并 HBV 感染（定义为 HBsAg 阳性或 HBV DNA 可检测到）的受试者必须在入组前接受抗病毒治疗（按照当地机构惯例），以确保充分的病毒抑制（HBV DNA < 2000 IU/mL） ，必须在研究期间继续接受抗病毒治疗，并在最后一剂研究产品后继续治疗 6 个月
17. 根据 RECIST v1.1，至少有一个可测量的病变。

足够的正常器官和骨髓功能定义如下：

• 血红蛋白≥9.0克/分升
• 绝对中性粒细胞计数（ANC ≥1.5（或 1.0）x (> 1500/mm^3)
• 血小板计数 ≥ 75 x 109/L（>75,000 个/mm^3）
• 血清胆红素≤1.5 x 机构正常上限 (ULN)。
• AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤2.5 x 机构正常上限，除非存在肝转移，在这种情况下必须≤5x ULN
• 测量的肌酐清除率 (CL) >45 mL/min 或通过 Cockcroft-Gault 公式（Cockcroft 和 Gault 1976）计算的肌酐清除率 CL>45 mL/min 或通过 24 小时尿液收集测定肌酐清除率：

排除标准：

如果满足以下任何排除标准，患者不应进入研究：

1. 在首次服用研究治疗药物之前 4 周内参与另一项研究产品的临床研究
2. 同时入组另一项临床研究，除非是观察性（非干预性）临床研究或干预性研究的随访期间

3. 既往抗癌治疗中任何未解决的 NCI CTCAE 等级 ≥2 级的毒性，脱发、白癜风和纳入标准中定义的实验室值除外

   • 患有 ≥2 级神经病变的患者将在咨询研究医生后根据具体情况进行评估。
   • 只有在咨询研究医生后，才可以纳入具有不可逆毒性且不会因 Durvalumab 或 Tremelimumab 治疗而加剧的患者。

4. 用于癌症治疗的任何同步化疗、IP、生物或激素疗法。

   对于非癌症相关疾病，同时使用激素疗法（例如激素替代疗法）是可以接受的。

5. 先前对肝脏区域进行放射治疗或选择性内部放射治疗
6. 在第一次注射 IP 之前 28 天内进行过重大外科手术（由研究者定义）。 注意：出于姑息目的对孤立病变进行局部手术是可以接受的。
7. 原发性免疫缺陷或同种异体器官移植史。

8. 活动性或先前记录的自身免疫性或炎症性疾病（包括炎症性肠病[例如结肠炎或克罗恩病]、憩室炎[憩室病除外]、系统性红斑狼疮、结节病综合征或韦格纳综合征[肉芽肿性多血管炎、格雷夫斯病、类风湿性关节炎、垂体炎、葡萄膜炎等]）。 以下是该标准的例外情况：

   • 白癜风或脱发患者
   • 甲状腺功能减退症患者（例如桥本综合征患者）接受激素替代治疗后病情稳定
   • 任何不需要全身治疗的慢性皮肤病
   • 过去 5 年内没有活动性疾病的患者可以包括在内，但前提是咨询研究医生
   • 仅通过饮食控制的乳糜泻患者
9. 不受控制的并发疾病，包括但不限于持续或活动性感染、症状性充血性心力衰竭、不受控制的高血压、不稳定型心绞痛、心律失常、间质性肺疾病、与腹泻相关的严重慢性胃肠道疾病，或可能导致精神疾病/社交状况的疾病。限制对研究要求的遵守，大大增加发生 AE 的风险或损害患者提供书面知情同意书的能力

10. 有其他原发性恶性肿瘤的病史，除了

    • 接受根治性治疗且在首次 IP 给药前 ≥5 年无已知活动性疾病且复发潜在风险较低的恶性肿瘤
    • 经充分治疗且无疾病证据的非黑色素瘤皮肤癌或恶性雀斑样痣
    • 经充分治疗的原位癌，无疾病证据
11. 软脑膜癌病史
12. 存在肝外转移（M1）。 筛查时疑似脑转移的患者应在进入研究之前进行 MRI（首选）或 CT 扫描，最好分别进行脑静脉造影。
13. 是否在筛选期间获得的基线脑成像 (RECIST)）中发现或在签署 ICF 之前发现的未经治疗的中枢神经系统 (CNS) 转移和/或癌性脑膜炎。
14. 活动性原发性免疫缺陷病史
15. 活动性感染，包括结核病（临床评估包括临床病史、体格检查和放射学检查结果以及符合当地实践的结核病检测）、乙型肝炎（已知 HBV 表面抗原 (HBsAg) 结果呈阳性）、丙型肝炎或人类免疫缺陷病毒（ HIV 1/2 抗体呈阳性）。 过去或已治愈 HBV 感染（定义为存在乙型肝炎核心抗体 [抗 HBc] 且不存在 HBsAg）的患者符合资格。 仅当聚合酶链反应 HCV RNA 呈阴性时，丙型肝炎 (HCV) 抗体呈阳性的患者才有资格。

16. 在首次服用 Durvalumab 或 Tremelimumab 之前 14 天内当前或之前使用过免疫抑制药物。 以下是该标准的例外情况：

    • 鼻内、吸入、局部类固醇或局部类固醇注射（例如关节内注射）
    • 全身性皮质类固醇生理剂量不超过 10 mg/天泼尼松或其等效物
    • 类固醇作为过敏反应的术前用药（例如 CT 扫描术前用药）

17. 在第一次免疫接种前 30 天内收到减毒活疫苗。 笔记：

    患者如果入组，在接受 IP 期间以及最后一剂 IP 后 30 天内不应接种活疫苗。

18. 怀孕或哺乳期的女性患者或有生育潜力的男性或女性患者，从筛查到最后一次接受 Durvalumab 单药治疗后 90 天或最后一次接受 Durvalumab + Tremelimumab 联合治疗后 180 天，不愿意采用有效节育的男性或女性患者。
19. 已知对任何研究药物或任何研究药物赋形剂过敏或超敏反应。
20. 无论治疗组分配如何，先前 Durvalumab 和/或 Tremelimumab 临床研究中的先前随机分组或治疗。

21. 既往接受过抗 PD-1、抗 PD-L1 或抗 CTLA-4 治疗的患者：

    • 不得经历导致先前免疫治疗永久停止的毒性。
    • 在筛选本研究之前，接受先前免疫治疗时的所有 AE 必须完全解决或解决至基线。
    • 在接受先前的免疫治疗时，不得经历过 ≥ 3 级免疫相关 AE 或任何级别的免疫相关神经或眼部 AE。 注：内分泌 AE ≤ 2 级的患者如果稳定地维持适当的替代治疗且无症状，则允许入组。
    • 不得需要使用除皮质类固醇以外的额外免疫抑制剂来治疗 AE，如果再次挑战，不得出现 AE 复发，并且目前不需要每天 > 10 mg 泼尼松或同等剂量的维持剂量。

22. SBRT 禁忌症：

    • 任何一种肝细胞癌 > 25 cm
    • 肝细胞癌总最大直径 > 30 cm
    • 超过3个离散肝结节
    • 肿瘤直接延伸至胃、十二指肠、小肠、大肠、胆管树的共同或主要分支
23. 主门静脉、对侧门静脉 (Vp4) 或下腔静脉 (IVC) 血栓形成/受累
24. 存在有临床意义的腹水，即需要非药物干预（例如腹腔穿刺术）或升级药物干预以维持症状控制的腹水
25. 肝性脑病
26. 活动性或先前记录的胃肠道静脉曲张出血