TACE e SBRT seguidos de imunoterapia dupla para redução do estágio do carcinoma hepatocelular

Critério de inclusão:

Para inclusão no estudo, os pacientes deveriam preencher os seguintes critérios:

1. Capaz de dar consentimento informado assinado que inclui o cumprimento dos requisitos e restrições listados no formulário de consentimento informado (CIF) e neste protocolo. Consentimento informado por escrito e qualquer autorização exigida localmente obtida do paciente/representante legal antes de realizar quaisquer procedimentos relacionados ao protocolo, incluindo avaliações de triagem.

2. Diagnóstico de CHC irressecável confirmado patologicamente ou feito de acordo com

   Diretriz prática da Associação Americana para o Estudo de Doenças Hepáticas (AASLD) de 2010:

   pacientes com cirrose de qualquer etiologia e pacientes com hepatite B crônica (HBV) que podem não ter cirrose totalmente desenvolvida, a presença de nódulo hepático >1cm e demonstrado em uma única imagem dinâmica com contraste [tomografia computadorizada (TC) ou ressonância magnética imagem (MRI)] de intensa captação arterial e "washout" nas fases venosa portal e tardia.

3. Homem ou mulher adulto com idade >18 anos no momento do ingresso no estudo
4. Pontuação de status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1
5. Peso corporal >30kg
6. Evidência de estado pós-menopausa ou teste de gravidez urinário ou sérico negativo para pacientes do sexo feminino na pré-menopausa. As mulheres serão consideradas na pós-menopausa se estiverem amenorreicas há 12 meses sem uma causa médica alternativa. Os seguintes requisitos específicos de idade se aplicam:
7. Mulheres com menos de 50 anos de idade seriam consideradas pós-menopáusicas se estivessem amenorreicas por 12 meses ou mais após a interrupção dos tratamentos hormonais exógenos e se tivessem níveis de hormônio luteinizante e hormônio folículo-estimulante na faixa pós-menopausa para a instituição ou foram submetidas à esterilização cirúrgica (ooforectomia bilateral ou histerectomia).
8. Mulheres com ≥50 anos de idade seriam consideradas pós-menopáusicas se estivessem amenorreicas há 12 meses ou mais após a interrupção de todos os tratamentos hormonais exógenos, tivessem menopausa induzida por radiação com última menstruação há >1 ano, tivessem menopausa induzida por quimioterapia com última menstruação menstruação há >1 ano ou foi submetida a esterilização cirúrgica (ooforectomia bilateral, salpingectomia bilateral ou histerectomia).
9. Deve ter uma expectativa de vida de pelo menos 12 semanas
10. O paciente deseja e é capaz de cumprir o protocolo durante o estudo, incluindo tratamento e visitas e exames agendados, incluindo acompanhamento.
11. Tamanho do tumor 5-25cm e número de lesões ≤3
12. O envolvimento da veia porta (Vp1-3) é permitido: Vp1, presença de trombo tumoral distal, mas não dentro, dos ramos de segunda ordem da veia porta; Vp2, presença de trombo tumoral nos ramos de segunda ordem da veia porta; Vp3, presença de trombo tumoral nos ramos de primeira ordem da veia porta.
13. Volume do fígado menos volume tumoral bruto (GTV) > 700 cc
14. Função hepática Child-Pugh classe A-B7
15. Sem imunoterapia prévia
16. Indivíduos com infecção concomitante confirmada por HBV (definida como HBsAg positivo ou HBV DNA detectável) que são elegíveis para inclusão devem ser tratados com terapia antiviral (de acordo com a prática institucional local) antes da inscrição para garantir supressão viral adequada (HBV DNA < 2.000 UI/mL) , devem permanecer em terapia antiviral durante a duração do estudo e continuar a terapia por 6 meses após a última dose do(s) produto(s) sob investigação
17. Pelo menos uma lesão mensurável de acordo com RECIST v1.1.

Função normal adequada dos órgãos e da medula, conforme definido abaixo:

• Hemoglobina ≥ 9,0 g/dL
• Contagem absoluta de neutrófilos (ANC ≥1,5 (ou 1,0) x (> 1.500 por mm^3)
• Contagem de plaquetas ≥ 75 x 109/L (>75.000 por mm^3)
• Bilirrubina sérica ≤1,5 ​​x limite superior institucional do normal (LSN).
• AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤2,5 x limite superior institucional do normal, a menos que haja metástases hepáticas, caso em que deve ser ≤5x LSN
• Depuração de creatinina medida (CL) >45 mL/min ou depuração de creatinina calculada CL>45 mL/min pela fórmula de Cockcroft-Gault (Cockcroft e Gault 1976) ou por coleta de urina de 24 horas para determinação da depuração de creatinina:

Critério de exclusão:

Os pacientes não devem entrar no estudo se algum dos seguintes critérios de exclusão for cumprido:

1. Participação em outro estudo clínico com um produto experimental nas 4 semanas anteriores à primeira dose do tratamento do estudo
2. Inscrição simultânea em outro estudo clínico, a menos que seja um estudo clínico observacional (não intervencionista) ou durante o período de acompanhamento de um estudo intervencionista

3. Qualquer toxicidade não resolvida Grau NCI CTCAE ≥2 de terapia anticâncer anterior, com exceção de alopecia, vitiligo e os valores laboratoriais definidos nos critérios de inclusão

   • Pacientes com neuropatia de Grau ≥2 serão avaliados caso a caso após consulta com o Médico do Estudo.
   • Pacientes com toxicidade irreversível sem expectativa razoável de exacerbação pelo tratamento com Durvalumabe ou Tremelimumabe podem ser incluídos somente após consulta com o Médico do Estudo.

4. Qualquer quimioterapia concomitante, terapia IP, biológica ou hormonal para tratamento de câncer.

   O uso simultâneo de terapia hormonal para condições não relacionadas ao câncer (por exemplo, terapia de reposição hormonal) é aceitável.

5. Radioterapia prévia na região do fígado ou radioterapia interna seletiva
6. Procedimento cirúrgico importante (conforme definido pelo Investigador) dentro de 28 dias antes da primeira dose de IP. Nota: A cirurgia local de lesões isoladas com intenção paliativa é aceitável.
7. História de imunodeficiência primária ou transplante de órgão alogênico.

8. Distúrbios autoimunes ou inflamatórios ativos ou previamente documentados (incluindo doença inflamatória intestinal [por exemplo, colite ou doença de Crohn], diverticulite [com exceção da diverticulose], lúpus eritematoso sistêmico, síndrome de sarcoidose ou síndrome de Wegener [granulomatose com poliangiite, doença de Graves, artrite reumatóide, hipofisite, uveíte, etc]). São exceções a este critério:

   • Pacientes com vitiligo ou alopecia
   • Pacientes com hipotireoidismo (por exemplo, após síndrome de Hashimoto) estáveis ​​com reposição hormonal
   • Qualquer condição crônica da pele que não requeira terapia sistêmica
   • Pacientes sem doença ativa nos últimos 5 anos podem ser incluídos, mas somente após consulta com o médico do estudo
   • Pacientes com doença celíaca controlada apenas com dieta
9. Doença intercorrente não controlada, incluindo, mas não se limitando a, infecção contínua ou ativa, insuficiência cardíaca congestiva sintomática, hipertensão não controlada, angina de peito instável, arritmia cardíaca, doença pulmonar intersticial, condições gastrointestinais crónicas graves associadas a diarreia ou doenças psiquiátricas/situações sociais que poderiam limitar o cumprimento dos requisitos do estudo, aumentar substancialmente o risco de incorrer em EAs ou comprometer a capacidade do paciente de dar consentimento informado por escrito

10. História de outra malignidade primária, exceto

    • Malignidade tratada com intenção curativa e sem doença ativa conhecida ≥5 anos antes da primeira dose de IP e de baixo risco potencial de recorrência
    • Câncer de pele não melanoma ou lentigo maligno tratado adequadamente, sem evidência de doença
    • Carcinoma in situ adequadamente tratado sem evidência de doença
11. História de carcinomatose leptomeníngea
12. Presença de metástases extra-hepáticas (M1). Pacientes com suspeita de metástases cerebrais na triagem devem fazer uma ressonância magnética (de preferência) ou tomografia computadorizada, cada uma preferencialmente com contraste intravenoso do cérebro antes do início do estudo.
13. Tem metástases não tratadas no sistema nervoso central (SNC) e/ou meningite carcinomatosa identificadas na imagem cerebral de base (RECIST)) para detalhes sobre a modalidade de imagem) obtida durante o período de triagem ou identificada antes da assinatura do TCLE.
14. História de imunodeficiência primária ativa
15. Infecção ativa, incluindo tuberculose (avaliação clínica que inclui história clínica, exame físico e achados radiográficos e testes de TB de acordo com a prática local), hepatite B (resultado positivo conhecido do antígeno de superfície do VHB (HBsAg)), hepatite C ou vírus da imunodeficiência humana ( anticorpos HIV 1/2 positivos). Pacientes com infecção por HBV passada ou resolvida (definida como a presença de anticorpo central da hepatite B [anti-HBc] e ausência de HBsAg) são elegíveis. Pacientes positivos para anticorpos contra hepatite C (HCV) são elegíveis apenas se a reação em cadeia da polimerase for negativa para RNA do HCV.

16. Uso atual ou anterior de medicação imunossupressora nos 14 dias anteriores à primeira dose de Durvalumabe ou Tremelimumabe. São exceções a este critério:

    • Esteroides tópicos intranasais, inalados ou injeções locais de esteroides (por exemplo, injeção intra-articular)
    • Corticosteróides sistêmicos em doses fisiológicas que não excedam 10 mg/dia de prednisona ou seu equivalente
    • Esteróides como pré-medicação para reações de hipersensibilidade (por exemplo, pré-medicação por tomografia computadorizada)

17. Recebimento da vacina viva atenuada nos 30 dias anteriores à primeira dose de IP. Observação:

    Os pacientes, se inscritos, não devem receber vacina viva enquanto recebem IP e até 30 dias após a última dose de IP.

18. Pacientes do sexo feminino que estão grávidas ou amamentando ou pacientes do sexo masculino ou feminino com potencial reprodutivo que não desejam empregar métodos anticoncepcionais eficazes desde a triagem até 90 dias após a última dose de monoterapia com Durvalumabe ou 180 dias após a última dose da terapia combinada Durvalumabe + Tremelimumabe.
19. Alergia ou hipersensibilidade conhecida a qualquer um dos medicamentos do estudo ou a qualquer um dos excipientes do medicamento do estudo.
20. Randomização ou tratamento prévio num estudo clínico anterior com Durvalumab e/ou Tremelimumab, independentemente da atribuição do braço de tratamento.

21. Pacientes que receberam anteriormente anti-PD-1, anti-PD-L1 ou anti-CTLA-4:

    • Não deve ter experimentado uma toxicidade que levou à descontinuação permanente da imunoterapia anterior.
    • Todos os EAs durante o recebimento de imunoterapia anterior devem ter sido completamente resolvidos ou resolvidos até o valor basal antes da triagem para este estudo.
    • Não deve ter experimentado um EA relacionado ao sistema imunológico ≥ Grau 3 ou um EA neurológico ou ocular relacionado ao sistema imunológico de qualquer grau enquanto recebia imunoterapia anterior. NOTA: Pacientes com EA endócrino de ≤ Grau 2 podem se inscrever se forem mantidos de forma estável na terapia de reposição apropriada e forem assintomáticos.
    • Não deve ter exigido o uso de imunossupressão adicional além de corticosteróides para o tratamento de um EA, não ter experimentado recorrência de um EA se re-desafiado e não necessitar atualmente de doses de manutenção de> 10 mg de prednisona ou equivalente por dia.

22. Contraindicado do SBRT:

    • Qualquer carcinoma hepatocelular > 25 cm
    • Soma total máxima de carcinoma hepatocelular > 30 cm
    • Mais de 3 nódulos hepáticos discretos
    • Extensão direta do tumor para o estômago, duodeno, intestino delgado, intestino grosso, ramo comum ou principal da árvore biliar
23. Trombose/envolvimento da veia porta principal, veia porta contralateral (Vp4) ou veia cava inferior (VCI)
24. Presença de ascite clinicamente significativa como ascite que requer intervenção não farmacológica (por exemplo, paracentese) ou escalada na intervenção farmacológica para manter o controle sintomático
25. Encefalopatia hepática
26. Sangramento varicoso gastrointestinal ativo ou previamente documentado