TACE och SBRT följt av dubbel immunterapi för nedskärning av hepatocellulärt karcinom

Inklusionskriterier:

För inkludering i studien bör patienter uppfylla följande kriterier:

1. Kan ge undertecknat informerat samtycke som inkluderar efterlevnad av kraven och begränsningarna som anges i formuläret för informerat samtycke (ICF) och i detta protokoll. Skriftligt informerat samtycke och eventuellt lokalt erforderligt tillstånd som erhållits från patienten/juridisk representant innan några protokollrelaterade procedurer utförs, inklusive screeningutvärderingar.

2. Diagnos av inoperabel HCC bekräftad patologiskt eller gjord enl

   American Association for the Study of Liver Diseases (AASLD) praktikriktlinje 2010:

   patienter med cirros oavsett etiologi och patienter med kronisk hepatit B (HBV) som kanske inte har fullt utvecklad cirrhos, närvaron av leverknöl >1 cm och som påvisats i en enda kontrastförstärkt dynamisk avbildning [antingen datortomografi (CT) eller magnetisk resonans avbildning (MRT)] av intensivt arteriellt upptag och "utspolning" i portalvenösa och fördröjda faser.

3. Vuxen man eller kvinna i åldern >18 år vid tidpunkten för studiestart
4. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestationsstatuspoäng på 0 eller 1
5. Kroppsvikt >30 kg
6. Bevis på postmenopausal status eller negativt urin- eller serumgraviditetstest för kvinnliga premenopausala patienter. Kvinnor kommer att betraktas som postmenopausala om de har varit amenorroiska i 12 månader utan annan medicinsk orsak. Följande åldersspecifika krav gäller:
7. Kvinnor <50 år skulle anses vara postmenopausala om de har varit amenorroiska i 12 månader eller mer efter att exogena hormonbehandlingar upphört och om de har nivåer av luteiniserande hormon och follikelstimulerande hormon i postmenopausala intervallet för institutionen eller genomgick kirurgisk sterilisering (bilateral ooforektomi eller hysterektomi).
8. Kvinnor ≥50 år skulle anses vara postmenopausala om de har varit amenorroiska i 12 månader eller mer efter att alla exogena hormonbehandlingar upphört, haft strålningsinducerad klimakteriet med senaste menstruation för mer än 1 år sedan, haft kemoterapiinducerad klimakteriet med senast mens >1 år sedan, eller genomgick kirurgisk sterilisering (bilateral ooforektomi, bilateral salpingektomi eller hysterektomi).
9. Måste ha en förväntad livslängd på minst 12 veckor
10. Patienten är villig och kapabel att följa protokollet under studiens varaktighet inklusive att genomgå behandling och planerade besök och undersökningar inklusive uppföljning.
11. Tumörstorlek 5-25 cm och antal lesioner ≤3
12. Portalvenpåverkan (Vpl-3) är tillåten: Vpl, närvaro av en tumörtrombus distalt till, men inte inom, andra ordningens grenar av portalvenen; Vp2, närvaro av en tumörtrombus i andra ordningens grenar av portalvenen; Vp3, närvaro av en tumörtrombus i första ordningens grenar av portalvenen.
13. Levervolym minus bruttotumörvolym (GTV) > 700cc
14. Child-Pugh leverfunktionsklass A-B7
15. Ingen tidigare immunterapi
16. Patienter med bekräftad samtidig HBV-infektion (definierad som HBsAg-positiv eller HBV-DNA-detekterbar) som är kvalificerade för inkludering måste behandlas med antiviral terapi (enligt lokal institutionell praxis) före inskrivningen för att säkerställa adekvat virussuppression (HBV-DNA < 2000 IE/ml) , måste förbli på antiviral terapi under studiens varaktighet och fortsätta behandlingen i 6 månader efter den sista dosen av prövningsprodukt(er)
17. Minst en mätbar lesion enligt RECIST v1.1.

Tillräcklig normal organ- och märgfunktion enligt definitionen nedan:

• Hemoglobin ≥ 9,0 g/dL
• Absolut antal neutrofiler (ANC ≥1,5 (eller 1,0) x (> 1500 per mm^3)
• Trombocytantal ≥ 75 x 109/L (>75 000 per mm^3)
• Serumbilirubin ≤1,5 ​​x institutionell övre normalgräns (ULN).
• ASAT (SGOT)/ALT (SGPT) ≤2,5 x institutionell övre normalgräns om inte levermetastaser föreligger, i vilket fall den måste vara ≤5x ULN
• Uppmätt kreatininclearance (CL) >45 ml/min eller beräknat kreatininclearance CL>45 ml/min med Cockcroft-Gault formeln (Cockcroft och Gault 1976) eller genom 24-timmars urinuppsamling för bestämning av kreatininclearance:

Exklusions kriterier:

Patienter ska inte delta i studien om något av följande uteslutningskriterier är uppfyllda:

1. Deltagande i en annan klinisk studie med en prövningsprodukt inom 4 veckor före den första dosen av studiebehandlingen
2. Samtidig inskrivning i en annan klinisk studie, såvida det inte är en observationsstudie (icke-interventionell) klinisk studie eller under uppföljningsperioden för en interventionsstudie

3. Eventuell olöst toxicitet NCI CTCAE Grad ≥2 från tidigare anticancerterapi med undantag för alopeci, vitiligo och laboratorievärdena definierade i inklusionskriterierna

   • Patienter med grad ≥2 neuropati kommer att utvärderas från fall till fall efter samråd med studieläkaren.
   • Patienter med irreversibel toxicitet som inte rimligen förväntas förvärras av behandling med Durvalumab eller Tremelimumab får endast inkluderas efter samråd med studieläkaren.

4. Eventuell samtidig kemoterapi, IP, biologisk eller hormonell behandling för cancerbehandling.

   Samtidig användning av hormonell terapi för icke-cancerrelaterade tillstånd (t.ex. hormonersättningsterapi) är acceptabel.

5. Föregående strålbehandling till leverregionen eller selektiv intern strålbehandling
6. Större kirurgiska ingrepp (enligt definitionen av utredaren) inom 28 dagar före den första dosen av IP. Obs: Lokal kirurgi av isolerade lesioner i palliativ avsikt är acceptabel.
7. Historik av primär immunbrist eller allogen organtransplantation.

8. Aktiva eller tidigare dokumenterade autoimmuna eller inflammatoriska sjukdomar (inklusive inflammatorisk tarmsjukdom [t.ex. kolit eller Crohns sjukdom], divertikulit [med undantag för divertikulos], systemisk lupus erythematosus, sarkoidossyndrom eller Wegeners syndrom [granulomatos med polyangit, Graves' sjukdom, Graves' sjukdom reumatoid artrit, hypofysit, uveit, etc]). Följande är undantag från detta kriterium:

   • Patienter med vitiligo eller alopeci
   • Patienter med hypotyreos (t.ex. efter Hashimoto syndrom) stabila på hormonersättning
   • Varje kronisk hudåkomma som inte kräver systemisk terapi
   • Patienter utan aktiv sjukdom under de senaste 5 åren kan inkluderas men endast efter samråd med studieläkaren
   • Patienter med celiaki kontrolleras av enbart diet
9. Okontrollerad interkurrent sjukdom, inklusive men inte begränsat till, pågående eller aktiv infektion, symtomatisk kronisk hjärtsvikt, okontrollerad hypertoni, instabil angina pectoris, hjärtarytmi, interstitiell lungsjukdom, allvarliga kroniska gastrointestinala tillstånd associerade med diarré eller psykiatrisk situation som skulle/social sjukdom begränsa efterlevnaden av studiekraven, avsevärt öka risken för att drabbas av biverkningar eller äventyra patientens förmåga att ge skriftligt informerat samtycke

10. Historik om en annan primär malignitet förutom

    • Malignitet behandlad med kurativ avsikt och utan känd aktiv sjukdom ≥5 år före den första dosen av IP och med låg potentiell risk för återfall
    • Adekvat behandlad icke-melanom hudcancer eller lentigo maligna utan tecken på sjukdom
    • Tillräckligt behandlat karcinom in situ utan tecken på sjukdom
11. Historik av leptomeningeal karcinomatos
12. Förekomst av extrahepatiska metastaser (M1). Patienter med misstänkta hjärnmetastaser vid screening bör ha en MRT (föredraget) eller CT var och en helst med IV-kontrast av hjärnan innan studiestart.
13. Har obehandlade metastaser i det centrala nervsystemet (CNS) och/eller karcinomatös meningit identifierad antingen på baslinjeavbildningen av hjärnan (RECIST) för detaljer om avbildningsmodaliteten) som erhållits under screeningsperioden eller identifierats före signering av ICF.
14. Historik med aktiv primär immunbrist
15. Aktiv infektion inklusive tuberkulos (klinisk utvärdering som inkluderar klinisk historia, fysisk undersökning och radiografiska fynd och TB-tester i linje med lokal praxis), hepatit B (känd positivt HBV-ytantigen (HBsAg) resultat), hepatit C eller humant immunbristvirus ( positiva HIV 1/2-antikroppar). Patienter med en tidigare eller löst HBV-infektion (definierad som närvaron av hepatit B-kärnantikropp [anti-HBc] och frånvaro av HBsAg) är berättigade. Patienter som är positiva för hepatit C (HCV)-antikroppar är endast berättigade om polymeraskedjereaktionen är negativ för HCV-RNA.

16. Pågående eller tidigare användning av immunsuppressiv medicin inom 14 dagar före den första dosen av Durvalumab eller Tremelimumab. Följande är undantag från detta kriterium:

    • Intranasala, inhalerade, topikala steroider eller lokala steroidinjektioner (t.ex. intraartikulär injektion)
    • Systemiska kortikosteroider i fysiologiska doser som inte får överstiga 10 mg/dag av prednison eller motsvarande
    • Steroider som premedicinering för överkänslighetsreaktioner (t.ex. CT-skanning premedicinering)

17. Mottagande av levande försvagat vaccin inom 30 dagar före den första dosen av IP. Notera:

    Patienter, om de är inskrivna, ska inte få levande vaccin medan de får IP och upp till 30 dagar efter den sista dosen av IP.

18. Kvinnliga patienter som är gravida eller ammar eller manliga eller kvinnliga patienter med reproduktionspotential som inte är villiga att använda effektiv preventivmedel från screening till 90 dagar efter den sista dosen av Durvalumab monoterapi eller 180 dagar efter den sista dosen av Durvalumab + Tremelimumab kombinationsbehandling.
19. Känd allergi eller överkänslighet mot något av studieläkemedlen eller något av studieläkemedlets hjälpämnen.
20. Tidigare randomisering eller behandling i en tidigare klinisk studie med Durvalumab och/eller Tremelimumab oavsett behandlingsarmsplacering.

21. Patienter som tidigare har fått anti-PD-1, anti-PD-L1 eller anti-CTLA-4:

    • Får inte ha upplevt en toxicitet som ledde till permanent utsättning av tidigare immunterapi.
    • Alla biverkningar under tidigare immunterapi måste ha försvunnit helt eller försvunnit till baslinjen innan screening för denna studie.
    • Får inte ha upplevt en ≥Grad 3 immunrelaterad AE eller en immunrelaterad neurologisk eller okulär AE av någon grad under tidigare immunterapi. ANMÄRKNING: Patienter med endokrina biverkningar av ≤Grad 2 tillåts anmäla sig om de bibehålls stabilt på lämplig ersättningsterapi och är asymtomatiska.
    • Får inte ha krävt användning av ytterligare immunsuppression annat än kortikosteroider för hantering av biverkningar, inte ha upplevt återfall av biverkningar om det har utmanats igen och för närvarande inte kräva underhållsdoser på > 10 mg prednison eller motsvarande per dag.

22. Kontraindicerat för SBRT:

    • Vilket som helst hepatocellulärt karcinom > 25 cm
    • Total maximal summa av hepatocellulärt karcinom > 30 cm
    • Mer än 3 diskreta leverknölar
    • Direkt tumörförlängning in i magen, tolvfingertarmen, tunntarmen, tjocktarmen, vanlig eller huvudgren av gallträdet
23. Huvudportven, kontralateral portven, (Vp4) eller inferior vena cava (IVC) trombos/inblandning
24. Förekomst av kliniskt betydelsefull ascites som ascites som kräver icke-farmakologisk intervention (t.ex. paracentes) eller upptrappning av farmakologisk intervention för att upprätthålla symtomatisk kontroll
25. Hepatisk encefalopati
26. Aktiv eller tidigare dokumenterad gastrointestinal variceal blödning