TACE et SBRT suivis d'une double immunothérapie pour réduire le carcinome hépatocellulaire

Critère d'intégration:

Pour être inclus dans l'étude, les patients doivent remplir les critères suivants :

1. Capable de donner un consentement éclairé signé qui inclut le respect des exigences et restrictions énumérées dans le formulaire de consentement éclairé (ICF) et dans ce protocole. Consentement éclairé écrit et toute autorisation requise localement obtenue du patient/représentant légal avant d'effectuer toute procédure liée au protocole, y compris les évaluations de dépistage.

2. Diagnostic de CHC non résécable confirmé pathologiquement ou posé selon

   Lignes directrices de pratique 2010 de l’American Association for the Study of Liver Diseases (AASLD) :

   les patients atteints de cirrhose, quelle qu'en soit l'étiologie, et les patients atteints d'hépatite B chronique (VHB) qui peuvent ne pas avoir de cirrhose complètement développée, la présence d'un nodule hépatique > 1 cm et démontrée par une seule imagerie dynamique avec contraste amélioré [soit tomodensitométrie (TDM) ou résonance magnétique imagerie (IRM)] d'une captation artérielle intense et d'un « lavage » dans les phases veineuse porte et retardée.

3. Adulte de sexe masculin ou féminin âgé de plus de 18 ans au moment de l'entrée aux études
4. Score de performance de l’Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1
5. Poids corporel > 30 kg
6. Preuve de statut postménopausique ou test de grossesse urinaire ou sérique négatif pour les patientes préménopausées. Les femmes seront considérées comme ménopausées si elles présentent une aménorrhée depuis 12 mois sans autre cause médicale. Les exigences spécifiques à l'âge suivantes s'appliquent :
7. Les femmes de moins de 50 ans seraient considérées comme ménopausées si elles présentaient une aménorrhée depuis 12 mois ou plus après l'arrêt des traitements hormonaux exogènes et si leurs taux d'hormone lutéinisante et d'hormone folliculo-stimulante se situaient dans la fourchette postménopausique de l'établissement ou ont subi une stérilisation chirurgicale (ovariectomie bilatérale ou hystérectomie).
8. Les femmes de ≥ 50 ans seraient considérées comme ménopausées si elles présentaient une aménorrhée depuis 12 mois ou plus après l'arrêt de tous les traitements hormonaux exogènes, si elles avaient une ménopause radio-induite avec leurs dernières règles il y a plus d'un an, si elles avaient une ménopause induite par la chimiothérapie avec leurs dernières règles. règles il y a plus d'un an ou avoir subi une stérilisation chirurgicale (ovariectomie bilatérale, salpingectomie bilatérale ou hystérectomie).
9. Doit avoir une espérance de vie d'au moins 12 semaines
10. Le patient est disposé et capable de se conformer au protocole pendant toute la durée de l'étude, y compris le traitement et les visites et examens programmés, y compris le suivi.
11. Taille de la tumeur 5-25 cm et nombre de lésions ≤3
12. L'atteinte de la veine porte (Vp1-3) est autorisée : Vp1, présence d'un thrombus tumoral distal, mais pas à l'intérieur, des branches de second ordre de la veine porte ; Vp2, présence d'un thrombus tumoral dans les branches de second ordre de la veine porte ; Vp3, présence d'un thrombus tumoral dans les branches de premier ordre de la veine porte.
13. Volume hépatique moins volume tumoral brut (GTV) > 700 cc
14. Classe de fonction hépatique Child-Pugh A-B7
15. Pas d'immunothérapie préalable
16. Les sujets présentant une infection concomitante confirmée par le VHB (définie comme AgHBs positif ou ADN du VHB détectable) qui sont éligibles à l'inclusion doivent être traités avec un traitement antiviral (selon la pratique institutionnelle locale) avant l'inscription pour garantir une suppression virale adéquate (ADN du VHB < 2 000 UI/mL). , doit rester sous traitement antiviral pendant toute la durée de l'étude et poursuivre le traitement pendant 6 mois après la dernière dose du ou des produits expérimentaux.
17. Au moins une lésion mesurable selon RECIST v1.1.

Fonction normale adéquate des organes et de la moelle osseuse, telle que définie ci-dessous :

• Hémoglobine ≥ 9,0 g/dL
• Nombre absolu de neutrophiles (ANC ≥1,5 (ou 1,0) x (> 1 500 par mm^3)
• Numération plaquettaire ≥ 75 x 109/L (>75 000 par mm^3)
• Bilirubine sérique ≤ 1,5 x limite supérieure institutionnelle de la normale (LSN).
• AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤2,5 x limite supérieure institutionnelle de la normale, sauf si des métastases hépatiques sont présentes, auquel cas elle doit être ≤5x LSN
• Clairance de la créatinine mesurée (CL) > 45 mL/min ou Clairance de la créatinine calculée CL > 45 mL/min par la formule de Cockcroft-Gault (Cockcroft et Gault 1976) ou par prélèvement d'urine de 24 heures pour la détermination de la clairance de la créatinine :

Critère d'exclusion:

Les patients ne doivent pas participer à l'étude si l'un des critères d'exclusion suivants est rempli :

1. Participation à une autre étude clinique avec un produit expérimental dans les 4 semaines précédant la première dose du traitement à l'étude
2. Inscription simultanée à une autre étude clinique, sauf s'il s'agit d'une étude clinique observationnelle (non interventionnelle) ou pendant la période de suivi d'une étude interventionnelle

3. Toute toxicité non résolue de grade NCI CTCAE ≥ 2 résultant d'un traitement anticancéreux antérieur, à l'exception de l'alopécie, du vitiligo et des valeurs biologiques définies dans les critères d'inclusion.

   • Les patients atteints de neuropathie de grade ≥2 seront évalués au cas par cas après consultation avec le médecin de l'étude.
   • Les patients présentant une toxicité irréversible dont on ne peut raisonnablement s'attendre à ce qu'elle soit exacerbée par le traitement par Durvalumab ou Tremelimumab ne peuvent être inclus qu'après consultation du médecin de l'étude.

4. Toute chimiothérapie concomitante, IP, biologique ou hormonale pour le traitement du cancer.

   L'utilisation concomitante d'un traitement hormonal pour des affections non liées au cancer (par exemple, un traitement hormonal substitutif) est acceptable.

5. Radiothérapie préalable de la région du foie ou radiothérapie interne sélective
6. Intervention chirurgicale majeure (telle que définie par l'enquêteur) dans les 28 jours précédant la première dose d'IP. Remarque : La chirurgie locale des lésions isolées à des fins palliatives est acceptable.
7. Antécédents d'immunodéficience primaire ou de transplantation d'organe allogénique.

8. Troubles auto-immuns ou inflammatoires actifs ou documentés antérieurement (y compris maladie inflammatoire de l'intestin [par exemple, colite ou maladie de Crohn], diverticulite [à l'exception de la diverticulose], lupus érythémateux disséminé, syndrome de sarcoïdose ou syndrome de Wegener [granulomatose avec polyangéite, maladie de Basedow, polyarthrite rhumatoïde, hypophysite, uvéite, etc.]). Les exceptions suivantes à ce critère sont les suivantes :

   • Patients atteints de vitiligo ou d'alopécie
   • Patients souffrant d'hypothyroïdie (par exemple, suite au syndrome de Hashimoto) stables sous traitement hormonal substitutif
   • Toute affection cutanée chronique ne nécessitant pas de traitement systémique
   • Les patients sans maladie active au cours des 5 dernières années peuvent être inclus mais seulement après consultation du médecin de l'étude.
   • Patients atteints de la maladie cœliaque contrôlée uniquement par le régime alimentaire
9. Maladie intercurrente non contrôlée, y compris, sans toutefois s'y limiter, une infection en cours ou active, une insuffisance cardiaque congestive symptomatique, une hypertension non contrôlée, une angine de poitrine instable, une arythmie cardiaque, une maladie pulmonaire interstitielle, des affections gastro-intestinales chroniques graves associées à la diarrhée ou une maladie psychiatrique/situations sociales qui pourraient limiter le respect des exigences de l'étude, augmenter considérablement le risque de survenir des EI ou compromettre la capacité du patient à donner son consentement éclairé écrit

10. Antécédents d'une autre tumeur maligne primitive, à l'exception de

    • Tumeur maligne traitée à visée curative et sans maladie active connue ≥ 5 ans avant la première dose d'IP et avec un faible risque potentiel de récidive
    • Cancer de la peau autre que le mélanome ou lentigo malin traité de manière adéquate sans signe de maladie
    • Carcinome in situ correctement traité sans signe de maladie
11. Antécédents de carcinose leptoméningée
12. Présence de métastases extra-hépatiques (M1). Les patients présentant des métastases cérébrales suspectées lors du dépistage doivent subir une IRM (de préférence) ou une tomodensitométrie, de préférence avec un contraste IV du cerveau avant l'entrée à l'étude.
13. Présente des métastases du système nerveux central (SNC) non traitées et/ou une méningite carcinomateuse identifiées soit sur l'imagerie cérébrale de base (RECIST)) pour plus de détails sur la modalité d'imagerie) obtenue pendant la période de dépistage ou identifiée avant de signer l'ICF.
14. Antécédents d’immunodéficience primaire active
15. Infection active, y compris tuberculose (évaluation clinique comprenant les antécédents cliniques, l'examen physique et les résultats radiographiques, et test de tuberculose conformément à la pratique locale), hépatite B (résultat positif connu pour l'antigène de surface du VHB (AgHBs)), hépatite C ou virus de l'immunodéficience humaine ( positifs aux anticorps VIH 1/2). Les patients ayant une infection par le VHB passée ou résolue (définie comme la présence d'anticorps anti-hépatite B [anti-HBc] et l'absence d'AgHBs) sont éligibles. Les patients positifs aux anticorps contre l'hépatite C (VHC) ne sont éligibles que si la réaction en chaîne par polymérase est négative pour l'ARN du VHC.

16. Utilisation actuelle ou antérieure de médicaments immunosuppresseurs dans les 14 jours précédant la première dose de Durvalumab ou de Tremelimumab. Les exceptions suivantes à ce critère sont les suivantes :

    • Stéroïdes intranasaux, inhalés, topiques ou injections locales de stéroïdes (par exemple, injection intra-articulaire)
    • Corticostéroïdes systémiques à des doses physiologiques ne dépassant pas 10 mg/jour de prednisone ou son équivalent
    • Stéroïdes comme prémédication pour les réactions d'hypersensibilité (par exemple, prémédication par tomodensitométrie)

17. Réception du vaccin vivant atténué dans les 30 jours précédant la première dose d'IP. Note:

    Les patients, s'ils sont inscrits, ne doivent pas recevoir de vaccin vivant pendant qu'ils reçoivent une IP et jusqu'à 30 jours après la dernière dose d'IP.

18. Patientes enceintes ou allaitantes ou patients de sexe masculin ou féminin en âge de procréer qui ne sont pas disposés à utiliser une méthode contraceptive efficace depuis le dépistage jusqu'à 90 jours après la dernière dose de Durvalumab en monothérapie ou 180 jours après la dernière dose de thérapie combinée Durvalumab + Tremelimumab.
19. Allergie ou hypersensibilité connue à l'un des médicaments à l'étude ou à l'un des excipients du médicament à l'étude.
20. Randomisation ou traitement préalable dans une étude clinique antérieure sur le Durvalumab et/ou le Tremelimumab, quelle que soit l'affectation du bras de traitement.

21. Patients ayant déjà reçu des anti-PD-1, des anti-PD-L1 ou des anti-CTLA-4 :

    • Ne doit pas avoir subi de toxicité ayant conduit à l'arrêt définitif d'une immunothérapie antérieure.
    • Tous les EI survenus lors d'une immunothérapie antérieure doivent être complètement résolus ou résolus au niveau de base avant le dépistage pour cette étude.
    • Ne doit pas avoir présenté d'EI d'origine immunitaire ≥Grade 3 ou d'EI neurologique ou oculaire d'origine immunitaire de quelque grade que ce soit lors d'un traitement d'immunothérapie antérieur. REMARQUE : Les patients présentant un EI endocrinien ≤Grade 2 sont autorisés à s'inscrire s'ils sont maintenus de manière stable sous un traitement de remplacement approprié et sont asymptomatiques.
    • Ne doit pas avoir nécessité l'utilisation d'une immunosuppression supplémentaire autre que les corticostéroïdes pour la prise en charge d'un EI, ne pas avoir connu de récidive d'un EI en cas de nouvelle provocation, et ne pas actuellement nécessiter de doses d'entretien > 10 mg de prednisone ou équivalent par jour.

22. Contre-indiqué du SBRT :

    • Tout carcinome hépatocellulaire > 25 cm
    • Somme maximale totale des carcinomes hépatocellulaires > 30 cm
    • Plus de 3 nodules hépatiques discrets
    • Extension directe de la tumeur dans l'estomac, le duodénum, ​​l'intestin grêle, le gros intestin, la branche commune ou principale de l'arbre biliaire
23. Thrombose/atteinte de la veine porte principale, de la veine porte controlatérale (Vp4) ou de la veine cave inférieure (VCI)
24. Présence d'une ascite cliniquement significative comme une ascite nécessitant une intervention non pharmacologique (par exemple, paracentèse) ou une escalade de l'intervention pharmacologique pour maintenir le contrôle symptomatique
25. Encéphalopathie hépatique
26. Saignement variqueux gastro-intestinal actif ou documenté antérieurement