ТАСЕ и SBRT с последующей двойной иммунотерапией для снижения стадии гепатоцеллюлярной карциномы

Критерии включения:

Для включения в исследование пациенты должны соответствовать следующим критериям:

1. Способен дать подписанное информированное согласие, которое включает соблюдение требований и ограничений, перечисленных в форме информированного согласия (ICF) и в настоящем протоколе. Письменное информированное согласие и любое требуемое на местном уровне разрешение, полученное от пациента/законного представителя перед выполнением любых процедур, связанных с протоколом, включая скрининговые оценки.

2. Диагноз неоперабельного ГЦК подтвержден патологически или установлен по данным

   Практическое руководство Американской ассоциации по изучению заболеваний печени (AASLD), 2010 г.:

   пациенты с циррозом печени любой этиологии и пациенты с хроническим гепатитом B (HBV), у которых может быть не полностью развившийся цирроз печени, наличие узелков печени > 1 см, подтвержденное при однократной динамической визуализации с контрастным усилением [либо компьютерной томографии (КТ), либо магнитно-резонансной томографии). визуализация (МРТ)] интенсивного артериального поглощения и «вымывания» в портальной венозной и отсроченной фазах.

3. Взрослый мужчина или женщина в возрасте > 18 лет на момент включения в исследование
4. Оценка статуса эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0 или 1.
5. Масса тела >30 кг
6. Доказательства постменопаузального статуса или отрицательный результат теста на беременность в моче или сыворотке у женщин в пременопаузе. Женщины будут считаться находящимися в постменопаузе, если у них в течение 12 месяцев наблюдалась аменорея без альтернативной медицинской причины. Применяются следующие возрастные требования:
7. Женщины в возрасте <50 лет будут считаться находящимися в постменопаузе, если у них наблюдается аменорея в течение 12 месяцев или более после прекращения экзогенного гормонального лечения и если у них уровни лютеинизирующего гормона и фолликулостимулирующего гормона находятся в постменопаузальном диапазоне для учреждения или подверглась хирургической стерилизации (двусторонняя овариэктомия или гистерэктомия).
8. Женщины в возрасте ≥50 лет считаются находящимися в постменопаузе, если у них наблюдалась аменорея в течение 12 месяцев или более после прекращения всех экзогенных гормональных терапий, у них была радиационная менопауза с последними менструациями >1 года назад, у них была менопауза, вызванная химиотерапией с последней менопаузой. менструация >1 года назад или была проведена хирургическая стерилизация (двусторонняя овариэктомия, двусторонняя сальпингэктомия или гистерэктомия).
9. Ожидаемая продолжительность жизни должна составлять не менее 12 недель.
10. Пациент желает и может соблюдать протокол на протяжении всего исследования, включая прохождение лечения, а также плановые посещения и обследования, включая последующее наблюдение.
11. Размер опухоли 5–25 см, количество очагов ≤3.
12. Допускается поражение воротной вены (Vp1-3): Vp1 - наличие опухолевого тромба дистальнее, но не внутри ветвей воротной вены второго порядка; Vp2 — наличие опухолевого тромба в ветвях воротной вены второго порядка; Vp3 – наличие опухолевого тромба в ветвях воротной вены первого порядка.
13. Объем печени минус общий объем опухоли (GTV) > 700 куб.см.
14. Класс функции печени по Чайлд-Пью A-B7
15. Отсутствие предварительной иммунотерапии
16. Субъекты с подтвержденной сопутствующей инфекцией HBV (определяемой как HBsAg-положительный или обнаруживаемая ДНК HBV), которые имеют право на включение, должны пройти курс противовирусной терапии (согласно местной институциональной практике) до включения в исследование, чтобы обеспечить адекватное подавление вируса (ДНК HBV < 2000 МЕ/мл). должны продолжать получать противовирусную терапию в течение всего периода исследования и продолжать терапию в течение 6 месяцев после приема последней дозы исследуемого продукта(ов)
17. По крайней мере, одно измеримое поражение согласно RECIST v1.1.

Адекватная нормальная функция органов и костного мозга, как определено ниже:

• Гемоглобин ≥ 9,0 г/дл
• Абсолютное количество нейтрофилов (ANC ≥1,5 (или 1,0) x (> 1500 на мм^3)
• Количество тромбоцитов ≥ 75 x 109/л (>75 000 на мм^3)
• Сывороточный билирубин ≤1,5 ​​x институциональная верхняя граница нормы (ВГН).
• АСТ (SGOT)/АЛТ (SGPT) ≤2,5 x институциональная верхняя граница нормы, если не присутствуют метастазы в печени; в этом случае он должен быть ≤5x ULN
• Измеренный клиренс креатинина (CL) >45 мл/мин или расчетный клиренс креатинина CL >45 мл/мин по формуле Кокрофта-Голта (Cockcroft and Gault 1976) или путем 24-часового сбора мочи для определения клиренса креатинина:

Критерий исключения:

Пациентам не следует включаться в исследование, если соблюден какой-либо из следующих критериев исключения:

1. Участие в другом клиническом исследовании исследуемого продукта в течение 4 недель до приема первой дозы исследуемого препарата.
2. Одновременное участие в другом клиническом исследовании, за исключением случаев, когда это наблюдательное (неинтервенционное) клиническое исследование или период наблюдения после интервенционного исследования.

3. Любая неразрешенная токсичность степени ≥2 по NCI CTCAE от предыдущей противораковой терапии, за исключением алопеции, витилиго и лабораторных показателей, определенных в критериях включения.

   • Пациенты с нейропатией ≥2 степени будут оцениваться в индивидуальном порядке после консультации с врачом-исследователем.
   • Пациенты с необратимой токсичностью, ухудшения которой при лечении дурвалумабом или тремелимумабом нет разумных оснований, могут быть включены только после консультации с врачом-исследователем.

4. Любая одновременная химиотерапия, IP, биологическая или гормональная терапия для лечения рака.

   Допустимо одновременное применение гормональной терапии при состояниях, не связанных с раком (например, заместительная гормональная терапия).

5. Предварительная лучевая терапия области печени или селективная внутренняя лучевая терапия.
6. Крупная хирургическая процедура (по определению исследователя) в течение 28 дней до первой дозы IP. Примечание. Местное хирургическое вмешательство на изолированных очагах с паллиативной целью допускается.
7. История первичного иммунодефицита или аллогенной трансплантации органов.

8. Активные или ранее подтвержденные аутоиммунные или воспалительные заболевания (включая воспалительные заболевания кишечника [например, колит или болезнь Крона], дивертикулит [за исключением дивертикулеза], системную красную волчанку, синдром саркоидоза или синдром Вегенера [гранулематоз с полиангиитом, болезнь Грейвса, ревматоидный артрит, гипофизит, увеит и др.]). Исключениями из этого критерия являются:

   • Пациенты с витилиго или алопецией
   • Пациенты с гипотиреозом (например, после синдрома Хашимото), стабильные на заместительной гормональной терапии
   • Любое хроническое заболевание кожи, не требующее системной терапии.
   • Пациенты без активного заболевания в течение последних 5 лет могут быть включены, но только после консультации с врачом-исследователем.
   • Пациенты с целиакией, контролируемые только диетой
9. Неконтролируемые интеркуррентные заболевания, включая, помимо прочего, продолжающуюся или активную инфекцию, симптоматическую застойную сердечную недостаточность, неконтролируемую гипертензию, нестабильную стенокардию, сердечную аритмию, интерстициальное заболевание легких, серьезные хронические желудочно-кишечные заболевания, связанные с диареей, или психические заболевания/социальные ситуации, которые могут ограничить соблюдение требований исследования, существенно увеличить риск развития НЯ или поставить под угрозу способность пациента дать письменное информированное согласие

10. Наличие в анамнезе другого первичного злокачественного новообразования, за исключением

    • Злокачественное новообразование, лечение которого проводится с целью лечения, при отсутствии известного активного заболевания за ≥5 лет до первой дозы IP и с низким потенциальным риском рецидива
    • Адекватно пролеченный немеланомный рак кожи или злокачественное лентиго без признаков заболевания.
    • Адекватно вылеченная карцинома in situ без признаков заболевания
11. История лептоменингеального карциноматоза
12. Наличие внепеченочных метастазов (М1). Пациенты с подозрением на метастазы в головной мозг при скрининге должны пройти МРТ (предпочтительно) или КТ, желательно с внутривенным контрастированием головного мозга, до включения в исследование.
13. Имеет нелеченные метастазы в центральной нервной системе (ЦНС) и/или карциноматозный менингит, выявленные либо при базовой визуализации головного мозга (RECIST)) (для получения подробной информации о модальности визуализации), полученные в период скрининга, либо выявленные до подписания МКФ.
14. История активного первичного иммунодефицита
15. Активная инфекция, включая туберкулез (клиническая оценка, включающая анамнез, физическое обследование и рентгенологические данные, а также тестирование на туберкулез в соответствии с местной практикой), гепатит B (известный положительный результат на поверхностный антиген HBV (HBsAg)), гепатит C или вирус иммунодефицита человека ( положительные антитела к ВИЧ 1/2). К участию в программе допускаются пациенты с перенесенной или разрешившейся инфекцией HBV (определяемой как наличие основных антител против гепатита B [anti-HBc] и отсутствие HBsAg). Пациенты с положительным результатом на антитела к гепатиту С (ВГС) имеют право на участие только в том случае, если полимеразная цепная реакция отрицательна на РНК ВГС.

16. Текущий или предшествующий прием иммунодепрессантов в течение 14 дней до приема первой дозы дурвалумаба или тремелимумаба. Исключениями из этого критерия являются:

    • Интраназальные, ингаляционные, местные стероиды или местные инъекции стероидов (например, внутрисуставные инъекции)
    • Системные кортикостероиды в физиологических дозах, не превышающих 10 мг/день преднизолона или его эквивалента.
    • Стероиды в качестве премедикации при реакциях гиперчувствительности (например, премедикация при компьютерной томографии)

17. Получение живой аттенуированной вакцины в течение 30 дней до первой дозы ИП. Примечание:

    Пациенты, если они включены в исследование, не должны получать живую вакцину во время ИП и в течение 30 дней после последней дозы ИП.

18. Пациенты женского пола, которые беременны или кормят грудью, или пациенты мужского или женского пола репродуктивного потенциала, которые не желают использовать эффективный контроль над рождаемостью, от скрининга до 90 дней после последней дозы монотерапии дурвалумабом или 180 дней после последней дозы комбинированной терапии дурвалумаб + тремелимумаб.
19. Известная аллергия или гиперчувствительность к любому из исследуемых препаратов или любому из вспомогательных веществ исследуемого препарата.
20. Предыдущая рандомизация или лечение в предыдущем клиническом исследовании дурвалумаба и/или тремелимумаба независимо от группы лечения.

21. Пациенты, ранее получавшие анти-PD-1, анти-PD-L1 или анти-CTLA-4:

    • Не должно быть токсичности, которая привела бы к окончательному прекращению предшествующей иммунотерапии.
    • Все НЯ во время предшествующей иммунотерапии должны полностью разрешиться или вернуться к исходному уровню перед скринингом для данного исследования.
    • Не должно быть иммунных НЯ ≥3 степени или иммунных неврологических или глазных НЯ любой степени тяжести во время предшествующей иммунотерапии. ПРИМЕЧАНИЕ. Пациентам с эндокринными НЯ <2 степени тяжести разрешается участвовать в исследовании, если они стабильно поддерживаются соответствующей заместительной терапией и не имеют симптомов.
    • Не должно требоваться использование дополнительной иммуносупрессии, кроме кортикостероидов, для лечения НЯ, не должно быть рецидива НЯ при повторном применении, и в настоящее время не требуются поддерживающие дозы > 10 мг преднизолона или его эквивалента в день.

22. Противопоказано SBRT:

    • Любая гепатоцеллюлярная карцинома > 25 см.
    • Общая максимальная сумма гепатоцеллюлярной карциномы > 30 см
    • Более 3 отдельных печеночных узлов
    • Прямое распространение опухоли в желудок, двенадцатиперстную кишку, тонкую кишку, толстую кишку, общую или главную ветвь желчного дерева.
23. Тромбоз/вовлечение главной воротной вены, контралатеральной воротной вены (Vp4) или нижней полой вены (НПВ)
24. Наличие клинически значимого асцита, требующего нефармакологического вмешательства (например, парацентеза) или эскалации фармакологического вмешательства для поддержания симптоматического контроля.
25. Печеночная энцефалопатия
26. Активное или ранее подтвержденное желудочно-кишечное кровотечение из варикозно расширенных вен.