TACE i SBRT, a następnie podwójna immunoterapia w leczeniu raka wątrobowokomórkowego zmniejszającego stopień zaawansowania

Kryteria przyjęcia:

Aby zostać włączeni do badania, pacjenci powinni spełniać następujące kryteria:

1. Możliwość wyrażenia podpisanej świadomej zgody, która obejmuje zgodność z wymogami i ograniczeniami wymienionymi w formularzu świadomej zgody (ICF) oraz w niniejszym protokole. Pisemna świadoma zgoda i wszelkie lokalnie wymagane upoważnienia uzyskane od pacjenta/przedstawiciela prawnego przed wykonaniem jakichkolwiek procedur związanych z protokołem, w tym ocen przesiewowych.

2. Rozpoznanie nieresekcyjnego HCC potwierdzonego patologicznie lub postawionego wg

   Wytyczne Amerykańskiego Stowarzyszenia Badań nad Chorobami Wątroby (AASLD) z 2010 r.:

   pacjenci z marskością wątroby o dowolnej etiologii oraz pacjenci z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu B (HBV), u których marskość wątroby mogła nie być w pełni rozwinięta, obecność guzka wątroby > 1 cm i wykazano w pojedynczym dynamicznym obrazowaniu ze wzmocnieniem kontrastowym [tomografii komputerowej (CT) lub rezonansu magnetycznego obrazowanie (MRI)] intensywnego wychwytu tętniczego i „wymywania” w fazie żyły wrotnej i fazach opóźnionych.

3. Dorosły mężczyzna lub kobieta w wieku > 18 lat w momencie przystąpienia do badania
4. Wynik stanu sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) wynoszący 0 lub 1
5. Masa ciała >30kg
6. Dowód stanu pomenopauzalnego lub ujemny wynik testu ciążowego z moczu lub surowicy w przypadku kobiet w okresie przedmenopauzalnym. Kobiety będą uważane za kobiety po menopauzie, jeśli nie miesiączkują przez 12 miesięcy bez innej przyczyny medycznej. Obowiązują następujące wymagania zależne od wieku:
7. Kobiety w wieku <50 lat zostaną uznane za kobiety po menopauzie, jeśli nie miesiączkują przez co najmniej 12 miesięcy po zaprzestaniu leczenia egzogennymi hormonami i jeśli poziom hormonu luteinizującego i hormonu folikulotropowego mieści się w zakresie pomenopauzalnym dla danej instytucji lub przeszła sterylizację chirurgiczną (obustronne wycięcie jajników lub histerektomia).
8. Kobiety w wieku ≥50 lat zostaną uznane za kobiety po menopauzie, jeśli nie miesiączkują przez 12 miesięcy lub dłużej po zaprzestaniu stosowania wszystkich egzogennych terapii hormonalnych, mają menopauzę wywołaną promieniowaniem, a ostatnia miesiączka wystąpiła > 1 rok temu, menopauzę wywołaną chemioterapią ostatnio miesiączkowała > 1 rok temu lub przeszła sterylizację chirurgiczną (obustronne wycięcie jajników, obustronna salpingektomia lub histerektomia).
9. Musi mieć oczekiwaną długość życia co najmniej 12 tygodni
10. Pacjent wyraża chęć i możliwość przestrzegania protokołu przez cały czas trwania badania, w tym w trakcie leczenia oraz zaplanowanych wizyt i badań, w tym kontroli.
11. Wielkość guza 5-25cm i liczba zmian ≤3
12. Dopuszczalne jest zajęcie żyły wrotnej (Vp1-3): Vp1, obecność skrzepliny nowotworowej dystalnie od gałęzi II rzędu żyły wrotnej, ale nie w ich obrębie; Vp2, obecność skrzepliny nowotworowej w gałęziach drugiego rzędu żyły wrotnej; Vp3, obecność skrzepliny nowotworowej w gałęziach pierwszego rzędu żyły wrotnej.
13. Objętość wątroby minus całkowita objętość guza (GTV) > 700 cm3
14. Klasa czynności wątroby Child-Pugh A-B7
15. Brak wcześniejszej immunoterapii
16. Pacjenci z potwierdzonym współistniejącym zakażeniem HBV (określanym jako HBsAg dodatni lub wykrywalny DNA HBV), którzy kwalifikują się do włączenia, muszą przed włączeniem przejść terapię przeciwwirusową (zgodnie z lokalną praktyką instytucjonalną), aby zapewnić odpowiednią supresję wirusa (DNA HBV < 2000 j.m./ml) , musi kontynuować leczenie przeciwwirusowe przez cały czas trwania badania i kontynuować leczenie przez 6 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki badanego produktu(ów)
17. Co najmniej jedna mierzalna zmiana zgodnie z RECIST v1.1.

Odpowiednia, prawidłowa czynność narządów i szpiku, zdefiniowana poniżej:

• Hemoglobina ≥ 9,0 g/dl
• Bezwzględna liczba neutrofili (ANC ≥1,5 (lub 1,0) x (> 1500 na mm^3)
• Liczba płytek krwi ≥ 75 x 109/l (>75 000 na mm^3)
• Stężenie bilirubiny w surowicy ≤1,5 ​​x górna granica normy w placówce służby zdrowia (GGN).
• AspAT (SGOT)/ALT (SGPT) ≤2,5 x górna granica normy mieszcząca się w placówce, chyba że występują przerzuty do wątroby – w takim przypadku musi wynosić ≤5 x GGN
• Zmierzony klirens kreatyniny (CL) >45 ml/min lub Obliczony klirens kreatyniny CL >45 ml/min za pomocą wzoru Cockcrofta-Gaulta (Cockcroft i Gault 1976) lub na podstawie 24-godzinnej zbiórki moczu w celu określenia klirensu kreatyniny:

Kryteria wyłączenia:

Pacjenci nie powinni być włączani do badania, jeśli spełnione jest którekolwiek z poniższych kryteriów wykluczenia:

1. Udział w innym badaniu klinicznym z badanym produktem w ciągu 4 tygodni przed pierwszą dawką badanego leku
2. Jednoczesne włączenie do innego badania klinicznego, chyba że jest to obserwacyjne (nieinterwencyjne) badanie kliniczne lub w okresie obserwacji badania interwencyjnego

3. Jakakolwiek nierozwiązana toksyczność stopnia ≥2 według NCI CTCAE wynikająca z wcześniejszej terapii przeciwnowotworowej, z wyjątkiem łysienia, bielactwa nabytego i wartości laboratoryjnych określonych w kryteriach włączenia

   • Pacjenci z neuropatią stopnia ≥2. będą oceniani indywidualnie dla każdego przypadku po konsultacji z lekarzem prowadzącym badanie.
   • Pacjenci z nieodwracalną toksycznością, co do której nie można zasadnie oczekiwać, że zaostrzy się w wyniku leczenia duwalumabem lub tremelimumabem, mogą zostać włączeni jedynie po konsultacji z lekarzem prowadzącym badanie.

4. Jakakolwiek jednoczesna chemioterapia, IP, terapia biologiczna lub hormonalna w leczeniu raka.

   Dopuszczalne jest jednoczesne stosowanie terapii hormonalnej w przypadku schorzeń nienowotworowych (np. hormonalnej terapii zastępczej).

5. Wcześniejsza radioterapia okolicy wątroby lub selektywna radioterapia wewnętrzna
6. Poważny zabieg chirurgiczny (zgodnie z definicją Badacza) w ciągu 28 dni przed pierwszą dawką IP. Uwaga: Dopuszczalna jest miejscowa operacja izolowanych zmian w celach paliatywnych.
7. Historia pierwotnego niedoboru odporności lub allogenicznego przeszczepienia narządu.

8. Aktywne lub wcześniej udokumentowane choroby autoimmunologiczne lub zapalne (w tym choroba zapalna jelit [np. zapalenie okrężnicy lub choroba Leśniowskiego-Crohna], zapalenie uchyłków [z wyjątkiem uchyłkowatości], toczeń rumieniowaty układowy, zespół sarkoidozy lub zespół Wegenera [ziarniniakowatość z zapaleniem naczyń, choroba Gravesa-Basedowa, reumatoidalne zapalenie stawów, zapalenie przysadki mózgowej, zapalenie błony naczyniowej oka itp.]). Poniżej znajdują się wyjątki od tego kryterium:

   • Pacjenci z bielactwem nabytym lub łysieniem
   • Pacjenci z niedoczynnością tarczycy (np. po zespole Hashimoto), których leczenie hormonalne jest stabilne
   • Każda przewlekła choroba skóry, która nie wymaga leczenia ogólnoustrojowego
   • Do badania można włączyć pacjentów bez aktywnej choroby w ciągu ostatnich 5 lat, ale wyłącznie po konsultacji z lekarzem prowadzącym badanie
   • Pacjenci z celiakią kontrolowani wyłącznie dietą
9. Niekontrolowana choroba współistniejąca, w tym między innymi trwająca lub aktywna infekcja, objawowa zastoinowa niewydolność serca, niekontrolowane nadciśnienie, niestabilna dusznica bolesna, zaburzenia rytmu serca, śródmiąższowa choroba płuc, poważne przewlekłe schorzenia żołądkowo-jelitowe związane z biegunką lub choroby psychiczne/sytuacje społeczne, które mogłyby ograniczyć zgodność z wymogami badania, znacznie zwiększyć ryzyko wystąpienia działań niepożądanych lub upośledzić zdolność pacjenta do wyrażenia pisemnej świadomej zgody

10. Historia innego pierwotnego nowotworu złośliwego z wyjątkiem

    • Nowotwór złośliwy leczony w celu wyleczenia i bez znanej aktywnej choroby ≥5 lat przed pierwszą dawką IP i o niskim potencjalnym ryzyku nawrotu
    • Odpowiednio leczony rak skóry niebędący czerniakiem lub złośliwa plama soczewicowata bez objawów choroby
    • Odpowiednio leczony rak in situ bez cech choroby
11. Historia raka opon mózgowo-rdzeniowych
12. Obecność przerzutów pozawątrobowych (M1). Pacjenci z podejrzeniem przerzutów do mózgu podczas badań przesiewowych powinni przed przystąpieniem do badania wykonać MRI (preferowane) lub tomografię komputerową, najlepiej z dożylnym kontrastem mózgu.
13. Czy ma nieleczone przerzuty do ośrodkowego układu nerwowego (OUN) i/lub rakowe zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych zidentyfikowane w podstawowym badaniu obrazowym mózgu (RECIST) w celu uzyskania szczegółowych informacji na temat metody obrazowania) uzyskanym w okresie badań przesiewowych lub zidentyfikowanym przed podpisaniem ICF.
14. Historia czynnego pierwotnego niedoboru odporności
15. Aktywne zakażenie, w tym gruźlica (ocena kliniczna obejmująca historię kliniczną, badanie przedmiotowe i wyniki badań radiologicznych oraz badania na gruźlicę zgodnie z lokalną praktyką), wirusowe zapalenie wątroby typu B (znany dodatni wynik na antygen powierzchniowy HBV (HBsAg)), wirusowe zapalenie wątroby typu C lub ludzki wirus niedoboru odporności ( dodatnie przeciwciała przeciwko HIV 1/2). Kwalifikują się pacjenci z przebytym lub wyleczonym zakażeniem HBV (definiowanym jako obecność przeciwciał rdzeniowych przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu B [anty-HBc] i brak HBsAg). Pacjenci z dodatnim wynikiem na obecność przeciwciał przeciwko wirusowemu zapaleniu wątroby typu C (HCV) kwalifikują się tylko wtedy, gdy reakcja łańcuchowa polimerazy jest ujemna pod względem RNA HCV.

16. Bieżące lub wcześniejsze stosowanie leków immunosupresyjnych w ciągu 14 dni przed pierwszą dawką Durwalumabu lub Tremelimumabu. Poniżej znajdują się wyjątki od tego kryterium:

    • Donosowe, wziewne, miejscowe steroidy lub miejscowe zastrzyki steroidowe (np. Zastrzyk dostawowy)
    • Kortykosteroidy ogólnoustrojowe w dawkach fizjologicznych nie przekraczających 10 mg/dobę prednizonu lub jego odpowiednika
    • Sterydy jako premedykacja w przypadku reakcji nadwrażliwości (np. premedykacja tomografii komputerowej)

17. Otrzymanie żywej atenuowanej szczepionki w ciągu 30 dni przed pierwszą dawką IP. Notatka:

    Pacjenci, jeśli zostali włączeni, nie powinni otrzymywać żywej szczepionki podczas przyjmowania IP i do 30 dni po ostatniej dawce IP.

18. Pacjentki w ciąży lub karmiące piersią, bądź mężczyźni lub kobiety w wieku rozrodczym, którzy nie chcą stosować skutecznej antykoncepcji od badań przesiewowych do 90 dni po ostatniej dawce Durwalumabu w monoterapii lub 180 dni po ostatniej dawce terapii skojarzonej Durwalumabem i Tremeliumabem.
19. Znana alergia lub nadwrażliwość na którykolwiek z badanych leków lub na którąkolwiek substancję pomocniczą badanego leku.
20. Wcześniejsza randomizacja lub leczenie w ramach poprzedniego badania klinicznego dotyczącego duwalumabu i/lub tremelimumabu, niezależnie od przypisania ramienia terapeutycznego.

21. Pacjenci, którzy otrzymali wcześniej anty-PD-1, anty-PD-L1 lub anty-CTLA-4:

    • Nie może wystąpić toksyczność, która doprowadziłaby do trwałego przerwania wcześniejszej immunoterapii.
    • Wszystkie zdarzenia niepożądane występujące podczas wcześniejszej immunoterapii muszą całkowicie ustąpić lub powrócić do stanu wyjściowego przed przystąpieniem do badania przesiewowego.
    • Podczas wcześniejszej immunoterapii nie mogło wystąpić AE o podłożu immunologicznym ≥3. stopnia lub neurologiczne lub oczne AE o podłożu immunologicznym jakiegokolwiek stopnia. UWAGA: Do badania mogą zostać włączeni pacjenci z endokrynologicznymi AE ≤ 2. stopnia, jeśli stale otrzymują odpowiednią terapię zastępczą i nie występują u nich objawy.
    • Nie wymagano stosowania dodatkowej immunosupresji innej niż kortykosteroidy w leczeniu AE, nie doświadczył nawrotu AE w przypadku ponownego podjęcia leczenia i nie wymaga obecnie stosowania dawek podtrzymujących prednizonu > 10 mg na dzień lub równoważnej dawki.

22. Przeciwwskazane dla SBRT:

    • Dowolny rak wątrobowokomórkowy > 25 cm
    • Całkowita maksymalna suma raka wątrobowokomórkowego > 30 cm
    • Więcej niż 3 oddzielne guzki wątrobowe
    • Bezpośrednie naciekanie guza do żołądka, dwunastnicy, jelita cienkiego, jelita grubego, gałęzi wspólnej lub głównej drzewa żółciowego
23. Zakrzepica/zajęcie głównej żyły wrotnej, przeciwnej żyły wrotnej (Vp4) lub żyły głównej dolnej (IVC)
24. Obecność klinicznie istotnego wodobrzusza, takiego jak wodobrzusze wymagające interwencji niefarmakologicznej (np. paracentezy) lub eskalacji interwencji farmakologicznej w celu utrzymania kontroli objawów
25. Encefalopatia wątrobowa
26. Aktywne lub wcześniej udokumentowane krwawienie z żylaków przewodu pokarmowego