TACE ja SBRT, joita seuraa kaksoisimmunoterapia hepatosellulaarisen karsinooman vähentämiseksi

Sisällyttämiskriteerit:

Tutkimukseen osallistumista varten potilaiden on täytettävä seuraavat kriteerit:

1. Pystyy antamaan allekirjoitetun tietoon perustuvan suostumuksen, joka sisältää tietoisen suostumuksen lomakkeessa (ICF) ja tässä pöytäkirjassa lueteltujen vaatimusten ja rajoitusten noudattamisen. Kirjallinen tietoinen suostumus ja paikallisesti vaadittu lupa, joka on hankittu potilaalta/lailliselta edustajalta ennen protokollaan liittyvien toimenpiteiden suorittamista, mukaan lukien seulontaarvioinnit.

2. Leikkauskelvoton HCC-diagnoosi patologisesti vahvistettu tai tehty sen mukaan

   American Association for the Study of Liver Diseases (AASLD) käytännön ohje 2010:

   potilaat, joilla on mistä tahansa syystä johtuva kirroosi ja potilaat, joilla on krooninen hepatiitti B (HBV), joilla ei ehkä ole täysin kehittynyt maksakirroosi, yli 1 cm maksan kyhmy ja jotka on osoitettu yhdellä kontrastitehosteella dynaamisella kuvantamisella [joko tietokonetomografia (CT) tai magneettiresonanssi kuvantaminen (MRI)] intensiivisen valtimoiden sisäänoton ja "huuhtumisen" portaalilaskimossa ja viivästyneissä vaiheissa.

3. Aikuinen mies tai nainen yli 18-vuotiaat opiskeluhetkellä
4. Eastern Cooperative Oncology Groupin (ECOG) suorituskyvyn pistemäärä 0 tai 1
5. Kehon paino > 30 kg
6. Todisteet postmenopausaalisesta tilasta tai negatiivisesta virtsan tai seerumin raskaustestistä premenopausaalisilla naispotilailla. Naiset katsotaan postmenopausaaleiksi, jos he ovat kärsineet kuukautisista 12 kuukauden ajan ilman vaihtoehtoista lääketieteellistä syytä. Seuraavat ikäkohtaiset vaatimukset ovat voimassa:
7. Alle 50-vuotiaat naiset katsotaan postmenopausaalisille, jos heillä on ollut amenorreaa vähintään 12 kuukautta ulkoisten hormonihoitojen lopettamisen jälkeen ja jos heidän luteinisoivan hormonin ja follikkelia stimuloivan hormonin tasot ovat laitoksen postmenopausaalisella alueella tai tehtiin kirurginen sterilointi (kahdenpuoleinen munanpoisto tai kohdunpoisto).
8. Yli 50-vuotiaat naiset katsotaan postmenopausaaleiksi, jos heillä on ollut amenorrea 12 kuukautta tai kauemmin kaikkien ulkoisten hormonihoitojen lopettamisen jälkeen, heillä on ollut säteilyn aiheuttamat vaihdevuodet, joiden viimeiset kuukautiset ovat yli vuosi sitten, tai heillä on ollut kemoterapian aiheuttamat vaihdevuodet viimeksi. kuukautiset yli vuosi sitten tai sille on tehty kirurginen sterilointi (kahdenpuoleinen munanpoisto, molempien salpingektomia tai kohdunpoisto).
9. Elinajanodote on oltava vähintään 12 viikkoa
10. Potilas on halukas ja kykenevä noudattamaan protokollaa tutkimuksen ajan, mukaan lukien hoidon ja aikataulun mukaisten käyntien ja tutkimusten, mukaan lukien seuranta, ajan.
11. Kasvaimen koko 5-25 cm ja leesioiden lukumäärä ≤3
12. Portaalilaskimon osallistuminen (Vp1-3) on sallittu: Vp1, kasvaintukoksen läsnäolo porttilaskimon toisen asteen haaroista, mutta ei niiden sisällä; Vp2, kasvaintukoksen esiintyminen porttilaskimon toisen asteen haaroissa; Vp3, kasvaintukoksen esiintyminen porttilaskimon ensimmäisen asteen haaroissa.
13. Maksan tilavuus miinus kasvaimen kokonaistilavuus (GTV) > 700cc
14. Child-Pugh maksan toimintaluokka A-B7
15. Ei aikaisempaa immunoterapiaa
16. Potilaat, joilla on vahvistettu samanaikainen HBV-infektio (määritelty HBsAg-positiiviseksi tai HBV DNA:lla havaittavissa olevaksi), ja jotka ovat kelvollisia sisällyttämiseen, on hoidettava viruslääkityksellä (paikallisen laitoksen käytännön mukaan) ennen ilmoittautumista riittävän virussuppression varmistamiseksi (HBV DNA < 2000 IU/ml). , on jatkettava antiviraalista hoitoa tutkimuksen ajan ja jatkettava hoitoa 6 kuukauden ajan viimeisen tutkimustuotteen tai tutkimusvalmisteiden annoksen jälkeen
17. Vähintään yksi mitattavissa oleva leesio RECIST v1.1:n mukaan.

Riittävä normaali elinten ja ytimen toiminta, kuten alla on määritelty:

• Hemoglobiini ≥ 9,0 g/dl
• Absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC ≥1,5 (tai 1,0) x (> 1500 per mm^3)
• Verihiutalemäärä ≥ 75 x 109/l (>75 000 per mm^3)
• Seerumin bilirubiini ≤ 1,5 x normaalin yläraja (ULN).
• AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤2,5 x normaalin laitoksen yläraja, ellei maksametastaaseja ole, jolloin sen on oltava ≤5x ULN
• Mitattu kreatiniinipuhdistuma (CL) >45 ml/min tai laskettu kreatiniinipuhdistuma CL>45 ml/min Cockcroft-Gault-kaavalla (Cockcroft ja Gault 1976) tai 24 tunnin virtsankeräyksellä kreatiniinipuhdistuman määrittämiseksi:

Poissulkemiskriteerit:

Potilaiden ei tule osallistua tutkimukseen, jos jokin seuraavista poissulkemiskriteereistä täyttyy:

1. Osallistuminen toiseen kliiniseen tutkimukseen tutkimustuotteella 4 viikon sisällä ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta
2. Samanaikainen ilmoittautuminen toiseen kliiniseen tutkimukseen, paitsi jos kyseessä on havainnollinen (ei-interventio) kliininen tutkimus tai interventiotutkimuksen seurantajakson aikana

3. Mikä tahansa ratkaisematon myrkyllisyys NCI CTCAE Grade ≥2 aikaisemmasta syöpähoidosta, lukuun ottamatta hiustenlähtöä, vitiligoa ja laboratorioarvoja, jotka on määritelty sisällyttämiskriteereissä

   • Potilaat, joilla on asteen ≥2 neuropatia, arvioidaan tapauskohtaisesti tutkimuslääkärin kanssa kuultuaan.
   • Potilaat, joilla on palautumaton toksisuus ja joiden ei kohtuudella odoteta pahenevan durvalumabi- tai tremelimumabihoidon seurauksena, voidaan ottaa mukaan vasta tutkimuslääkärin kanssa kuultuaan.

4. Mikä tahansa samanaikainen kemoterapia, IP, biologinen tai hormonaalinen hoito syövän hoitoon.

   Hormonihoidon samanaikainen käyttö syöpään liittymättömissä sairauksissa (esim. hormonikorvaushoito) on hyväksyttävää.

5. Aiempi sädehoito maksan alueelle tai selektiivinen sisäinen sädehoito
6. Suuri kirurginen toimenpide (tutkijan määrittelemällä tavalla) 28 päivän sisällä ennen ensimmäistä IP-annosta. Huomautus: Yksittäisten leesioiden paikallinen leikkaus palliatiivisen tarkoituksen vuoksi on hyväksyttävää.
7. Primaarinen immuunipuutos tai allogeeninen elinsiirto.

8. Aktiiviset tai aiemmin dokumentoidut autoimmuuni- tai tulehdussairaudet (mukaan lukien tulehduksellinen suolistosairaus [esim. paksusuolitulehdus tai Crohnin tauti], divertikuliitti [lukuun ottamatta divertikuloosia], systeeminen lupus erythematosus, sarkoidoosisyndrooma tai Wegenerin oireyhtymä [granulomatoosi polyangiiittiin, Gravesin tauti, nivelreuma, hypofysiitti, uveiitti jne.]). Seuraavat ovat poikkeuksia tähän kriteeriin:

   • Potilaat, joilla on vitiligo tai hiustenlähtö
   • Potilaat, joilla on kilpirauhasen vajaatoiminta (esim. Hashimoton oireyhtymän jälkeen), joilla on vakaa hormonikorvaushoito
   • Mikä tahansa krooninen ihosairaus, joka ei vaadi systeemistä hoitoa
   • Potilaat, joilla ei ole ollut aktiivista sairautta viimeisen 5 vuoden aikana, voidaan ottaa mukaan, mutta vain tutkimuslääkärin kuulemisen jälkeen
   • Potilaat, joilla on keliakia hallinnassa pelkällä ruokavaliolla
9. Hallitsematon väliaikainen sairaus, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, meneillään oleva tai aktiivinen infektio, oireinen kongestiivinen sydämen vajaatoiminta, hallitsematon verenpainetauti, epästabiili angina pectoris, sydämen rytmihäiriö, interstitiaalinen keuhkosairaus, vakavat krooniset maha-suolikanavan sairaudet, jotka liittyvät ripuliin tai psykiatriset sairaudet/sosiaaliset tilanteet, jotka rajoittaa tutkimusvaatimuksen noudattamista, lisää merkittävästi haittavaikutusten riskiä tai vaarantaa potilaan kyvyn antaa kirjallinen tietoinen suostumus

10. Anamneesissa toinen primaarinen pahanlaatuisuus paitsi

    • Pahanlaatuinen syöpä, jota hoidetaan parantavalla tarkoituksella ja ilman tunnettua aktiivista sairautta ≥ 5 vuotta ennen ensimmäistä IP-annosta ja jonka uusiutumisriski on pieni
    • Riittävästi hoidettu ei-melanooma-ihosyöpä tai lentigo maligna ilman taudin merkkejä
    • Riittävästi hoidettu karsinooma in situ ilman merkkejä taudista
11. Leptomeningeaalinen karsinomatoosin historia
12. Maksan ulkopuolisten etäpesäkkeiden esiintyminen (M1). Potilaille, joilla epäillään aivoetäpesäkkeitä seulonnassa, tulee tehdä MRI (suositeltava) tai CT, jokaisella mieluiten IV-kontrasti aivoista ennen tutkimukseen tuloa.
13. Hänellä on hoitamattomia keskushermoston (CNS) etäpesäkkeitä ja/tai syöpää aiheuttavaa aivokalvontulehdusta, jotka on tunnistettu joko seulontajakson aikana saatujen tai ennen ICF:n allekirjoittamista koskevien aivokuvausten (RECIST) perusteella.
14. Aktiivinen primaarinen immuunipuutos historia
15. Aktiivinen infektio, mukaan lukien tuberkuloosi (kliininen arviointi, joka sisältää kliinisen historian, fyysisen tutkimuksen ja röntgenlöydökset sekä paikallisen käytännön mukaiset tuberkuloositestit), hepatiitti B (tunnettu positiivinen HBV-pinta-antigeenin (HBsAg) tulos), hepatiitti C tai ihmisen immuunikatovirus ( HIV-positiiviset 1/2 vasta-aineet). Potilaat, joilla on aiempi tai parantunut HBV-infektio (määritelty B-hepatiitti-ydinvasta-aineen [anti-HBc] ja HBsAg:n puuttumisena), ovat kelvollisia. Hepatiitti C (HCV) -vasta-ainepositiiviset potilaat ovat kelvollisia vain, jos polymeraasiketjureaktio on negatiivinen HCV RNA:n suhteen.

16. Immunosuppressiivisten lääkkeiden nykyinen tai aikaisempi käyttö 14 päivän sisällä ennen ensimmäistä Durvalumab- tai Tremelimumab-annosta. Seuraavat ovat poikkeuksia tähän kriteeriin:

    • Nenänsisäiset, inhaloitavat, paikalliset steroidit tai paikalliset steroidi-injektiot (esim.
    • Systeemiset kortikosteroidit fysiologisina annoksina, jotka eivät saa ylittää 10 mg/vrk prednisonia tai vastaavaa
    • Steroidit esilääkityksenä yliherkkyysreaktioihin (esim. CT-esilääkitys)

17. Elävän heikennetyn rokotteen vastaanotto 30 päivän sisällä ennen ensimmäistä IP-annosta. Huomautus:

    Jos potilaat ovat mukana, he eivät saa saada elävää rokotetta IP-rokotteen aikana ja enintään 30 päivää viimeisen IP-annoksen jälkeen.

18. Naispotilaat, jotka ovat raskaana tai imettävät, tai mies- tai naispotilaat, jotka ovat lisääntymiskykyisiä ja jotka eivät ole halukkaita käyttämään tehokasta ehkäisyä seulonnasta 90 päivään viimeisen Durvalumab-monoterapian annoksen jälkeen tai 180 päivään viimeisen Durvalumab + Tremelimumab -yhdistelmähoidon annoksen jälkeen.
19. Tunnettu allergia tai yliherkkyys jollekin tutkimuslääkkeelle tai jollekin tutkimuslääkkeen apuaineelle.
20. Aiempi satunnaistaminen tai hoito aikaisemmassa kliinisessä Durvalumabi- ja/tai Tremelimumabitutkimuksessa hoitoryhmästä riippumatta.

21. Potilaat, jotka ovat saaneet aiemmin anti-PD-1-, anti-PD-L1- tai anti-CTLA-4-hoitoa:

    • Ei saa olla kokenut toksisuutta, joka olisi johtanut aiemman immunoterapian pysyvään lopettamiseen.
    • Kaikkien aiempaa immunoterapiaa saavien haittavaikutusten on oltava ratkaistu kokonaan tai lähtötasolle ennen tämän tutkimuksen seulontaa.
    • Ei saa olla kokenut ≥ asteen 3 immuunijärjestelmään liittyvää AE:tä tai minkään asteen immuunijärjestelmään liittyvää neurologista tai silmän AE:tä aiemman immunoterapian aikana. HUOMAUTUS: Potilaat, joiden endokriininen AE on ≤ asteen 2, saavat ilmoittautua, jos he ovat vakaasti hoidettuja asianmukaisessa korvaushoidossa ja ovat oireettomia.
    • Ei ole tarvinnut käyttää ylimääräistä immunosuppressiota kuin kortikosteroideja haittavaikutusten hoitoon, hän ei ole kokenut haittavaikutuksen uusiutumista, jos se on altistettu uudelleen, eikä tällä hetkellä vaadi ylläpitoannoksia > 10 mg prednisonia tai vastaavaa vuorokaudessa.

22. SBRT:n vasta-aiheinen:

    • Mikä tahansa hepatosellulaarinen karsinooma > 25 cm
    • Maksasyövän maksimisumma > 30 cm
    • Yli 3 erillistä maksan kyhmyä
    • Suora kasvaimen leviäminen mahalaukkuun, pohjukaissuoleen, ohutsuoleen, paksusuoleen, sappipuun yleiseen tai päähaaraan
23. Pääportaalilaskimo, kontralateraalinen porttilaskimo (Vp4) tai inferior vena cava (IVC) tromboosi / osallisuus
24. Kliinisesti merkityksellinen askites askites, joka vaatii ei-farmakologista hoitoa (esim. paracenteesia) tai farmakologisen hoidon eskaloitumista oireiden hallinnan ylläpitämiseksi
25. Hepaattinen enkefalopatia
26. Aktiivinen tai aiemmin dokumentoitu ruoansulatuskanavan suonikohjuvuoto