TACE en SBRT gevolgd door dubbele immunotherapie voor het terugdringen van hepatocellulair carcinoom

Inclusiecriteria:

Voor opname in het onderzoek moeten patiënten aan de volgende criteria voldoen:

1. In staat om ondertekende geïnformeerde toestemming te geven, inclusief naleving van de vereisten en beperkingen vermeld in het geïnformeerde toestemmingsformulier (ICF) en in dit protocol. Schriftelijke geïnformeerde toestemming en eventuele lokaal vereiste toestemming verkregen van de patiënt/wettelijke vertegenwoordiger voorafgaand aan het uitvoeren van protocolgerelateerde procedures, inclusief screeningevaluaties.

2. Diagnose van inoperabel HCC pathologisch bevestigd of gemaakt volgens

   Praktijkrichtlijn 2010 van de American Association for the Study of Liver Diseases (AASLD):

   patiënten met cirrose van welke etiologie dan ook en patiënten met chronische hepatitis B (HBV) die mogelijk geen volledig ontwikkelde cirrose hebben, de aanwezigheid van een leverknobbel > 1 cm en aangetoond in een enkele, contrastversterkte dynamische beeldvorming [computertomografie (CT) of magnetische resonantie beeldvorming (MRI)] van intense arteriële opname en "uitspoeling" in portale veneuze en vertraagde fasen.

3. Volwassen man of vrouw, ouder dan 18 jaar op het moment van deelname aan de studie
4. Prestatiestatusscore van de Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) is 0 of 1
5. Lichaamsgewicht >30kg
6. Bewijs van postmenopauzale status of negatieve urine- of serumzwangerschapstest bij vrouwelijke premenopauzale patiënten. Vrouwen worden als postmenopauzaal beschouwd als ze twaalf maanden amenorroe hebben gehad zonder een alternatieve medische oorzaak. De volgende leeftijdsspecifieke vereisten zijn van toepassing:
7. Vrouwen jonger dan 50 jaar worden als postmenopauzaal beschouwd als zij twaalf maanden of langer amenorroe hebben gehad na het staken van exogene hormonale behandelingen en als zij luteïniserend hormoon- en follikelstimulerend hormoonspiegels hebben die binnen het postmenopauzebereik liggen voor de instelling of een chirurgische sterilisatie heeft ondergaan (bilaterale ovariëctomie of hysterectomie).
8. Vrouwen ≥ 50 jaar worden als postmenopauze beschouwd als zij 12 maanden of langer amenorroe hebben gehad na stopzetting van alle exogene hormonale behandelingen, een door straling geïnduceerde menopauze hebben gehad met de laatste menstruatie >1 jaar geleden, een door chemotherapie geïnduceerde menopauze hebben gehad met de laatste menstruatie. menstruatie >1 jaar geleden, of chirurgische sterilisatie ondergaan (bilaterale ovariëctomie, bilaterale salpingectomie of hysterectomie).
9. Moet een levensverwachting hebben van minimaal 12 weken
10. De patiënt is bereid en in staat zich aan het protocol te houden gedurende de duur van het onderzoek, inclusief het ondergaan van de behandeling en geplande bezoeken en onderzoeken, inclusief follow-up.
11. Tumorgrootte 5-25 cm en aantal laesies ≤3
12. Betrokkenheid van de poortader (Vp1-3) is toegestaan: Vp1, aanwezigheid van een tumortrombus distaal van, maar niet binnen, de tweede orde takken van de poortader; Vp2, aanwezigheid van een tumortrombus in de tweede orde takken van de poortader; Vp3, aanwezigheid van een tumortrombus in de eerste orde takken van de poortader.
13. Levervolume minus bruto tumorvolume (GTV) > 700 cc
14. Child-Pugh-leverfunctieklasse A-B7
15. Geen voorafgaande immunotherapie
16. Proefpersonen met een bevestigde gelijktijdige HBV-infectie (gedefinieerd als HBsAg-positief of HBV-DNA-detecteerbaar) die in aanmerking komen voor opname, moeten voorafgaand aan inschrijving worden behandeld met antivirale therapie (volgens de plaatselijke praktijk van de instelling) om adequate virussuppressie te garanderen (HBV-DNA < 2000 IE/ml) , moet gedurende de duur van het onderzoek antivirale therapie blijven gebruiken en de therapie voortzetten gedurende 6 maanden na de laatste dosis onderzoeksproduct(en)
17. Ten minste één meetbare laesie volgens RECIST v1.1.

Adequate normale orgaan- en beenmergfunctie zoals hieronder gedefinieerd:

• Hemoglobine ≥ 9,0 g/dl
• Absoluut aantal neutrofielen (ANC ≥1,5 (of 1,0) x (> 1500 per mm^3)
• Aantal bloedplaatjes ≥ 75 x 109/l (>75.000 per mm^3)
• Serumbilirubine ≤1,5 ​​x institutionele bovengrens van normaal (ULN).
• AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤2,5 x institutionele bovengrens van normaal tenzij er levermetastasen aanwezig zijn, in welk geval het ≤5x ULN moet zijn
• Gemeten creatinineklaring (CL) >45 ml/min of berekende creatinineklaring CL>45 ml/min volgens de Cockcroft-Gault-formule (Cockcroft en Gault 1976) of door 24-uurs urineverzameling voor bepaling van de creatinineklaring:

Uitsluitingscriteria:

Patiënten mogen niet aan het onderzoek deelnemen als aan een van de volgende uitsluitingscriteria is voldaan:

1. Deelname aan een ander klinisch onderzoek met een onderzoeksproduct binnen 4 weken voorafgaand aan de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling
2. Gelijktijdige deelname aan een ander klinisch onderzoek, tenzij het een observationeel (niet-interventioneel) klinisch onderzoek betreft of tijdens de follow-upperiode van een interventioneel onderzoek

3. Elke onopgeloste toxiciteit NCI CTCAE graad ≥2 als gevolg van eerdere antikankertherapie, met uitzondering van alopecia, vitiligo en de laboratoriumwaarden gedefinieerd in de inclusiecriteria

   • Patiënten met neuropathie graad ≥2 zullen van geval tot geval worden beoordeeld na overleg met de onderzoeksarts.
   • Patiënten met een irreversibele toxiciteit waarvan redelijkerwijs niet kan worden verwacht dat deze zal verergeren door behandeling met Durvalumab of Tremelimumab, mogen alleen worden geïncludeerd na overleg met de onderzoeksarts.

4. Elke gelijktijdige chemotherapie, IP, biologische of hormonale therapie voor de behandeling van kanker.

   Gelijktijdig gebruik van hormoontherapie voor niet-kankergerelateerde aandoeningen (bijvoorbeeld hormoonsubstitutietherapie) is aanvaardbaar.

5. Voorafgaande radiotherapie van het levergebied of selectieve interne radiotherapie
6. Grote chirurgische ingreep (zoals gedefinieerd door de onderzoeker) binnen 28 dagen voorafgaand aan de eerste dosis IP. Opmerking: Lokale chirurgie van geïsoleerde laesies voor palliatieve doeleinden is aanvaardbaar.
7. Geschiedenis van primaire immunodeficiëntie of allogene orgaantransplantatie.

8. Actieve of eerder gedocumenteerde auto-immuunziekten of ontstekingsziekten (waaronder inflammatoire darmziekten [bijv. colitis of de ziekte van Crohn], diverticulitis [met uitzondering van diverticulose], systemische lupus erythematosus, sarcoïdosesyndroom of Wegener-syndroom [granulomatose met polyangiitis, de ziekte van Graves, reumatoïde artritis, hypofysitis, uveïtis, enz.]). Uitzonderingen op dit criterium zijn:

   • Patiënten met vitiligo of alopecia
   • Patiënten met hypothyreoïdie (bijvoorbeeld na het Hashimoto-syndroom) die stabiel zijn na hormoonsubstitutie
   • Elke chronische huidaandoening waarvoor geen systemische therapie nodig is
   • Patiënten zonder actieve ziekte in de afgelopen 5 jaar kunnen worden geïncludeerd, maar alleen na overleg met de onderzoeksarts
   • Patiënten met coeliakie die alleen door een dieet onder controle worden gehouden
9. Ongecontroleerde bijkomende ziekte, inclusief maar niet beperkt tot, aanhoudende of actieve infectie, symptomatisch congestief hartfalen, ongecontroleerde hypertensie, instabiele angina pectoris, hartritmestoornissen, interstitiële longziekte, ernstige chronische maag-darmaandoeningen geassocieerd met diarree, of psychiatrische ziekte/sociale situaties die de naleving van de onderzoeksvereisten beperken, het risico op het optreden van bijwerkingen aanzienlijk vergroten of het vermogen van de patiënt om schriftelijke geïnformeerde toestemming te geven in gevaar brengen

10. Geschiedenis van een andere primaire maligniteit, met uitzondering van

    • Maligniteit behandeld met curatieve bedoeling en zonder bekende actieve ziekte ≥5 jaar vóór de eerste dosis IP en met een laag potentieel risico op herhaling
    • Adequaat behandelde niet-melanome huidkanker of lentigo maligna zonder tekenen van ziekte
    • Adequaat behandeld carcinoom in situ zonder tekenen van ziekte
11. Geschiedenis van leptomeningeale carcinomatose
12. Aanwezigheid van extrahepatische metastasen (M1). Patiënten met vermoedelijke hersenmetastasen bij screening moeten vóór deelname aan het onderzoek een MRI (bij voorkeur) of CT ondergaan, elk bij voorkeur met IV-contrast van de hersenen.
13. Heeft onbehandelde metastasen van het centrale zenuwstelsel (CZS) en/of carcinomateuze meningitis geïdentificeerd op de basislijn beeldvorming van de hersenen (RECIST) voor details over de beeldvormingsmodaliteit) verkregen tijdens de screeningperiode of geïdentificeerd vóór ondertekening van de ICF.
14. Geschiedenis van actieve primaire immuundeficiëntie
15. Actieve infectie, waaronder tuberculose (klinische evaluatie die klinische geschiedenis, lichamelijk onderzoek en radiografische bevindingen omvat, en tbc-testen in overeenstemming met de lokale praktijk), hepatitis B (bekend positief HBV-oppervlakteantigeen (HBsAg) resultaat), hepatitis C of humaan immunodeficiëntievirus ( positieve HIV 1/2-antilichamen). Patiënten met een vroegere of verdwenen HBV-infectie (gedefinieerd als de aanwezigheid van hepatitis B-kernantilichaam [anti-HBc] en afwezigheid van HBsAg) komen in aanmerking. Patiënten die positief zijn voor hepatitis C (HCV)-antilichamen komen alleen in aanmerking als de polymerasekettingreactie negatief is voor HCV-RNA.

16. Huidig ​​of eerder gebruik van immunosuppressieve medicatie binnen 14 dagen vóór de eerste dosis Durvalumab of Tremelimumab. Uitzonderingen op dit criterium zijn:

    • Intranasale, geïnhaleerde, plaatselijke steroïden of lokale steroïde-injecties (bijv. intra-articulaire injectie)
    • Systemische corticosteroïden in fysiologische doses die niet hoger zijn dan 10 mg prednison of het equivalent daarvan per dag
    • Steroïden als premedicatie bij overgevoeligheidsreacties (bijv. premedicatie op een CT-scan)

17. Ontvangst van levend verzwakt vaccin binnen 30 dagen voorafgaand aan de eerste dosis IP. Opmerking:

    Patiënten, indien ingeschreven, mogen geen levend vaccin ontvangen tijdens de behandeling met IP en tot 30 dagen na de laatste dosis IP.

18. Vrouwelijke patiënten die zwanger zijn of borstvoeding geven, of mannelijke of vrouwelijke patiënten met voortplantingsvermogen die geen effectieve anticonceptie willen toepassen vanaf de screening tot 90 dagen na de laatste dosis Durvalumab monotherapie of 180 dagen na de laatste dosis Durvalumab + Tremelimumab combinatietherapie.
19. Bekende allergie of overgevoeligheid voor één van de onderzoeksgeneesmiddelen of één van de hulpstoffen van het onderzoeksgeneesmiddel.
20. Voorafgaande randomisatie of behandeling in een eerder klinisch onderzoek met Durvalumab en/of Tremelimumab, ongeacht de toewijzing aan de behandelarm.

21. Patiënten die eerder anti-PD-1, anti-PD-L1 of anti-CTLA-4 hebben gekregen:

    • Mag geen toxiciteit hebben ervaren die heeft geleid tot definitieve stopzetting van eerdere immunotherapie.
    • Alle bijwerkingen tijdens eerdere immunotherapie moeten vóór de screening voor dit onderzoek volledig zijn verdwenen of tot de uitgangssituatie zijn hersteld.
    • Mag geen immuungerelateerde bijwerking ≥graad 3 of een immuungerelateerde neurologische of oculaire bijwerking van welke graad dan ook hebben gehad tijdens eerdere immunotherapie. OPMERKING: Patiënten met endocriene bijwerkingen van ≤ graad 2 mogen zich inschrijven als zij stabiel de juiste vervangingstherapie krijgen en asymptomatisch zijn.
    • Mag geen gebruik van aanvullende immunosuppressie anders dan corticosteroïden nodig hebben gehad voor de behandeling van een bijwerking, mag geen herhaling van een bijwerking hebben ervaren bij hernieuwde blootstelling, en mag momenteel geen onderhoudsdoses van > 10 mg prednison of equivalent per dag nodig hebben.

22. Gecontra-indiceerd voor SBRT:

    • Elk hepatocellulair carcinoom > 25 cm
    • Totale maximale som hepatocellulair carcinoom > 30 cm
    • Meer dan 3 afzonderlijke leverknobbeltjes
    • Directe uitbreiding van de tumor naar de maag, twaalfvingerige darm, dunne darm, dikke darm, gemeenschappelijke of hoofdtak van de galwegen
23. Hoofdpoortader, contralaterale poortader, (Vp4) of inferieure vena cava (IVC) trombose/betrokkenheid
24. Aanwezigheid van klinisch betekenisvolle ascites als ascites die niet-farmacologische interventie vereisen (bijv. paracentese) of escalatie van farmacologische interventie om de symptomatische controle te behouden
25. Hepatische encefalopathie
26. Actieve of eerder gedocumenteerde gastro-intestinale variceale bloedingen