TACE e SBRT seguiti da doppia immunoterapia per il carcinoma epatocellulare in fase di downstaging

Criterio di inclusione:

Per essere inclusi nello studio, i pazienti devono soddisfare i seguenti criteri:

1. In grado di fornire un consenso informato firmato che include il rispetto dei requisiti e delle restrizioni elencati nel modulo di consenso informato (ICF) e nel presente protocollo. Consenso informato scritto e qualsiasi autorizzazione richiesta a livello locale ottenuta dal paziente/rappresentante legale prima di eseguire qualsiasi procedura relativa al protocollo, comprese le valutazioni di screening.

2. Diagnosi di HCC non resecabile confermata patologicamente o effettuata secondo

   Linee guida pratiche dell'American Association for the Study of Liver Diseases (AASLD) 2010:

   pazienti con cirrosi di qualsiasi eziologia e pazienti con epatite cronica B (HBV) che potrebbero non avere una cirrosi completamente sviluppata, la presenza di noduli epatici > 1 cm e dimostrata in un singolo imaging dinamico con contrasto [tomografia computerizzata (CT) o risonanza magnetica imaging (MRI)] di intenso assorbimento arterioso e "washout" nelle fasi venosa portale e ritardata.

3. Maschio o femmina adulto di età superiore a 18 anni al momento dell'ingresso nello studio
4. Punteggio del performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) pari a 0 o 1
5. Peso corporeo >30 kg
6. Prova dello stato post-menopausale o test di gravidanza urinario o sierico negativo per le pazienti di sesso femminile in pre-menopausa. Le donne saranno considerate in post-menopausa se sono state amenorreiche per 12 mesi senza una causa medica alternativa. Si applicano i seguenti requisiti specifici per età:
7. Le donne di età inferiore a 50 anni sarebbero considerate in post-menopausa se sono state amenorreiche per 12 mesi o più in seguito alla cessazione dei trattamenti ormonali esogeni e se hanno livelli di ormone luteinizzante e di ormone follicolo-stimolante nell'intervallo post-menopausa previsto dall'istituzione o sono state sottoposte a sterilizzazione chirurgica (ovariectomia bilaterale o isterectomia).
8. Le donne di età ≥ 50 anni sarebbero considerate in post-menopausa se sono state amenorreiche per 12 mesi o più dopo la cessazione di tutti i trattamenti ormonali esogeni, hanno avuto una menopausa indotta da radiazioni con l'ultimo ciclo mestruale > 1 anno fa, hanno avuto una menopausa indotta da chemioterapia con l'ultimo ciclo mestruale mestruazioni >1 anno fa o sono stati sottoposti a sterilizzazione chirurgica (ovariectomia bilaterale, salpingectomia bilaterale o isterectomia).
9. Deve avere un'aspettativa di vita di almeno 12 settimane
10. Il paziente è disposto e in grado di rispettare il protocollo per tutta la durata dello studio, compreso il trattamento, le visite e gli esami programmati, compreso il follow-up.
11. Dimensioni del tumore 5-25 cm e numero di lesioni ≤3
12. È consentito il coinvolgimento della vena porta (Vp1-3): Vp1, presenza di un trombo tumorale distalmente, ma non all'interno, dei rami di secondo ordine della vena porta; Vp2, presenza di un trombo tumorale nei rami di secondo ordine della vena porta; Vp3, presenza di un trombo tumorale nei rami di primo ordine della vena porta.
13. Volume del fegato meno volume tumorale lordo (GTV) > 700 cc
14. Classe di funzionalità epatica Child-Pugh A-B7
15. Nessuna immunoterapia precedente
16. I soggetti con infezione concomitante confermata da HBV (definita come HBsAg positiva o HBV DNA rilevabile) idonei per l'inclusione devono essere trattati con terapia antivirale (secondo la pratica istituzionale locale) prima dell'arruolamento per garantire un'adeguata soppressione virale (HBV DNA < 2000 UI/mL). , devono rimanere in terapia antivirale per la durata dello studio e continuare la terapia per 6 mesi dopo l'ultima dose di prodotto/i sperimentale/i
17. Almeno una lesione misurabile secondo RECIST v1.1.

Adeguata funzione normale degli organi e del midollo come definita di seguito:

• Emoglobina ≥ 9,0 g/dl
• Conta assoluta dei neutrofili (ANC ≥ 1,5 (o 1,0) x (> 1500 per mm^3)
• Conta piastrinica ≥ 75 x 109/L (>75.000 per mm^3)
• Bilirubina sierica ≤1,5 ​​x limite superiore normale istituzionale (ULN).
• AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤2,5 x limite superiore normale istituzionale a meno che non siano presenti metastasi epatiche, nel qual caso deve essere ≤5x ULN
• Clearance della creatinina misurata (CL) >45 mL/min o Clearance della creatinina calcolata CL >45 mL/min mediante la formula di Cockcroft-Gault (Cockcroft e Gault 1976) o mediante raccolta delle urine delle 24 ore per la determinazione della clearance della creatinina:

Criteri di esclusione:

I pazienti non devono entrare nello studio se uno dei seguenti criteri di esclusione è soddisfatto:

1. Partecipazione ad un altro studio clinico con un prodotto sperimentale nelle 4 settimane precedenti la prima dose del trattamento in studio
2. Arruolamento simultaneo in un altro studio clinico, a meno che non si tratti di uno studio clinico osservazionale (non interventistico) o durante il periodo di follow-up di uno studio interventistico

3. Qualsiasi tossicità irrisolta NCI CTCAE Grado ≥2 derivante da precedente terapia antitumorale ad eccezione di alopecia, vitiligine e valori di laboratorio definiti nei criteri di inclusione

   • I pazienti con neuropatia di grado ≥ 2 saranno valutati caso per caso previa consultazione con il medico dello studio.
   • I pazienti con tossicità irreversibile che non si prevede ragionevolmente possa essere esacerbata dal trattamento con Durvalumab o Tremelimumab possono essere inclusi solo dopo aver consultato il medico dello studio.

4. Qualsiasi chemioterapia concomitante, IP, terapia biologica o ormonale per il trattamento del cancro.

   L’uso concomitante di terapia ormonale per condizioni non correlate al cancro (ad esempio, terapia ormonale sostitutiva) è accettabile.

5. Precedente radioterapia nella regione del fegato o radioterapia interna selettiva
6. Intervento chirurgico maggiore (come definito dallo sperimentatore) entro 28 giorni prima della prima dose di IP. Nota: la chirurgia locale di lesioni isolate a scopo palliativo è accettabile.
7. Storia di immunodeficienza primaria o trapianto di organi allogenici.

8. Disturbi autoimmuni o infiammatori attivi o precedentemente documentati (inclusa malattia infiammatoria intestinale [ad es. colite o morbo di Crohn], diverticolite [ad eccezione della diverticolosi], lupus eritematoso sistemico, sindrome sarcoidotica o sindrome di Wegener [granulomatosi con poliangioite, morbo di Graves, artrite reumatoide, ipofisite, uveite, ecc]). Fanno eccezione a questo criterio:

   • Pazienti con vitiligine o alopecia
   • Pazienti con ipotiroidismo (ad esempio, a seguito della sindrome di Hashimoto) stabili con la terapia ormonale sostitutiva
   • Qualsiasi condizione cronica della pelle che non richiede terapia sistemica
   • I pazienti senza malattia attiva negli ultimi 5 anni potranno essere inclusi, ma solo dopo aver consultato il medico dello studio
   • Pazienti con malattia celiaca controllati dalla sola dieta
9. Malattie intercorrenti non controllate, incluse ma non limitate a, infezioni in corso o attive, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, ipertensione non controllata, angina pectoris instabile, aritmia cardiaca, malattia polmonare interstiziale, gravi condizioni gastrointestinali croniche associate a diarrea o malattie psichiatriche/situazioni sociali che potrebbero limitare la conformità ai requisiti dello studio, aumentare sostanzialmente il rischio di incorrere in eventi avversi o compromettere la capacità del paziente di fornire il consenso informato scritto

10. Storia di un altro tumore maligno primario ad eccezione di

    • Tumori maligni trattati con intento curativo e senza malattia attiva nota ≥ 5 anni prima della prima dose di IP e con basso rischio potenziale di recidiva
    • Cancro cutaneo non melanoma o lentigo maligna adeguatamente trattato senza evidenza di malattia
    • Carcinoma in situ adeguatamente trattato senza evidenza di malattia
11. Storia di carcinomatosi leptomeningea
12. Presenza di metastasi extraepatiche (M1). I pazienti con sospette metastasi cerebrali allo screening devono essere sottoposti a risonanza magnetica (preferibile) o TC, preferibilmente con contrasto EV del cervello prima dell'ingresso nello studio.
13. Metastasi del sistema nervoso centrale (SNC) non trattate e/o meningite carcinomatosa identificate sull'imaging cerebrale di base (RECIST)) ottenuto durante il periodo di screening o identificati prima della firma dell'ICF.
14. Storia di immunodeficienza primaria attiva
15. Infezione attiva inclusa tubercolosi (valutazione clinica che include anamnesi clinica, esame fisico, risultati radiografici e test per la tubercolosi in linea con la pratica locale), epatite B (risultato noto positivo per l'antigene di superficie dell'HBV (HBsAg)), epatite C o virus dell'immunodeficienza umana ( anticorpi HIV 1/2 positivi). Sono ammissibili i pazienti con un'infezione da HBV pregressa o risolta (definita come presenza di anticorpi core dell'epatite B [anti-HBc] e assenza di HBsAg). I pazienti positivi per gli anticorpi dell'epatite C (HCV) sono idonei solo se la reazione a catena della polimerasi è negativa per l'RNA dell'HCV.

16. Uso attuale o precedente di farmaci immunosoppressori entro 14 giorni prima della prima dose di Durvalumab o Tremelimumab. Fanno eccezione a questo criterio:

    • Steroidi intranasali, per inalazione, topici o iniezioni locali di steroidi (ad es. iniezione intraarticolare)
    • Corticosteroidi sistemici a dosi fisiologiche non superiori a 10 mg/die di prednisone o suo equivalente
    • Steroidi come premedicazione per reazioni di ipersensibilità (ad es. premedicazione con TAC)

17. Ricezione del vaccino vivo attenuato entro 30 giorni prima della prima dose di IP. Nota:

    I pazienti, se arruolati, non devono ricevere vaccini vivi durante il trattamento con IP e fino a 30 giorni dopo l'ultima dose di IP.

18. Pazienti di sesso femminile in gravidanza o in allattamento o pazienti di sesso maschile o femminile con potenziale riproduttivo che non desiderano utilizzare un metodo contraccettivo efficace dallo screening fino a 90 giorni dopo l'ultima dose di Durvalumab in monoterapia o 180 giorni dopo l'ultima dose di terapia di combinazione Durvalumab + Tremelimumab.
19. Allergia o ipersensibilità nota a uno qualsiasi dei farmaci in studio o a uno qualsiasi degli eccipienti del farmaco in studio.
20. Precedente randomizzazione o trattamento in un precedente studio clinico su Durvalumab e/o Tremelimumab, indipendentemente dall’assegnazione del braccio di trattamento.

21. Pazienti che hanno ricevuto in precedenza anti-PD-1, anti-PD-L1 o anti-CTLA-4:

    • Non deve aver manifestato una tossicità che ha portato all'interruzione permanente della precedente immunoterapia.
    • Tutti gli eventi avversi durante la precedente immunoterapia devono essersi completamente risolti o essere risolti al basale prima dello screening per questo studio.
    • Non deve aver manifestato un evento avverso immuno-correlato di grado ≥ 3 o un evento avverso neurologico o oculare immuno-correlato di qualsiasi grado durante la precedente immunoterapia. NOTA: i pazienti con eventi avversi endocrini di ≤ Grado 2 possono essere arruolati se vengono mantenuti stabilmente con un'appropriata terapia sostitutiva e sono asintomatici.
    • Non deve aver richiesto l'uso di immunosoppressori aggiuntivi diversi dai corticosteroidi per la gestione di un evento avverso, non aver sperimentato una recidiva di un evento avverso se ri-proteso e non richiedere attualmente dosi di mantenimento di > 10 mg di prednisone o equivalente al giorno.

22. Controindicato della SBRT:

    • Qualsiasi carcinoma epatocellulare > 25 cm
    • Somma massima totale del carcinoma epatocellulare > 30 cm
    • Più di 3 noduli epatici distinti
    • Estensione diretta del tumore allo stomaco, al duodeno, all'intestino tenue, all'intestino crasso, al ramo comune o principale dell'albero biliare
23. Trombosi/coinvolgimento della vena porta principale, della vena porta controlaterale (Vp4) o della vena cava inferiore (IVC)
24. Presenza di ascite clinicamente significativa come ascite che richiede un intervento non farmacologico (p. es., paracentesi) o un'escalation dell'intervento farmacologico per mantenere il controllo sintomatico
25. Encefalopatia epatica
26. Sanguinamento da varici gastrointestinali attivo o precedentemente documentato