TACE og SBRT efterfulgt af dobbelt immunterapi til nedskæring af hepatocellulært karcinom

Inklusionskriterier:

For at blive inkluderet i undersøgelsen skal patienter opfylde følgende kriterier:

1. I stand til at give underskrevet informeret samtykke, som omfatter overholdelse af de krav og begrænsninger, der er anført i formularen til informeret samtykke (ICF) og i denne protokol. Skriftligt informeret samtykke og enhver lokalt påkrævet godkendelse indhentet fra patienten/juridisk repræsentant forud for udførelse af protokolrelaterede procedurer, herunder screeningsevalueringer.

2. Diagnose af uoperabelt HCC bekræftet patologisk eller stillet iflg

   American Association for the Study of Liver Diseases (AASLD) praksisretningslinje 2010:

   patienter med cirrhosis af enhver ætiologi og patienter med kronisk hepatitis B (HBV), som muligvis ikke har fuldt udviklet cirrhose, tilstedeværelsen af ​​leverknude >1 cm og påvist i en enkelt kontrastforstærket dynamisk billeddannelse [enten computertomografi (CT) eller magnetisk resonans billeddannelse (MRI)] af intens arteriel optagelse og "udvaskning" i portalvenøse og forsinkede faser.

3. Voksen mand eller kvinde i alderen >18 år på tidspunktet for studieoptagelse
4. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatusscore på 0 eller 1
5. Kropsvægt >30 kg
6. Bevis på postmenopausal status eller negativ urin- eller serumgraviditetstest for kvindelige præmenopausale patienter. Kvinder vil blive betragtet som postmenopausale, hvis de har været amenoré i 12 måneder uden en alternativ medicinsk årsag. Følgende aldersspecifikke krav gælder:
7. Kvinder under 50 år vil blive betragtet som postmenopausale, hvis de har været amenoréiske i 12 måneder eller mere efter ophør af eksogene hormonbehandlinger, og hvis de har luteiniserende hormon og follikelstimulerende hormonniveauer i postmenopausalområdet for institutionen eller gennemgik kirurgisk sterilisation (bilateral ooforektomi eller hysterektomi).
8. Kvinder ≥50 år vil blive betragtet som postmenopausale, hvis de har været amenoréiske i 12 måneder eller mere efter ophør af alle eksogene hormonbehandlinger, havde strålingsinduceret overgangsalder med sidste menopause for >1 år siden, havde kemoterapi-induceret overgangsalder med sidste menstruation for >1 år siden, eller gennemgik kirurgisk sterilisation (bilateral oophorektomi, bilateral salpingektomi eller hysterektomi).
9. Skal have en forventet levetid på mindst 12 uger
10. Patienten er villig og i stand til at overholde protokollen under undersøgelsens varighed, herunder under behandling og planlagte besøg og undersøgelser, herunder opfølgning.
11. Tumorstørrelse 5-25 cm og antal læsioner ≤3
12. Portalveneinvolvering (Vpl-3) er tilladt: Vpl, tilstedeværelse af en tumortrombe distalt for, men ikke inden for, andenordens grene af portalvenen; Vp2, tilstedeværelse af en tumorthrombe i andenordens grene af portalvenen; Vp3, tilstedeværelse af en tumorthrombe i førsteordens grene af portvenen.
13. Levervolumen minus brutto tumorvolumen (GTV) > 700cc
14. Child-Pugh leverfunktionsklasse A-B7
15. Ingen forudgående immunterapi
16. Personer med bekræftet samtidig HBV-infektion (defineret som HBsAg-positiv eller HBV-DNA-detekterbar), der er kvalificerede til inklusion, skal behandles med antiviral terapi (i henhold til lokal institutionel praksis) før indskrivning for at sikre tilstrækkelig viral suppression (HBV-DNA < 2000 IE/mL) , skal forblive på antiviral behandling i undersøgelsens varighed og fortsætte behandlingen i 6 måneder efter den sidste dosis af forsøgsprodukt(er)
17. Mindst én målbar læsion i henhold til RECIST v1.1.

Tilstrækkelig normal organ- og marvfunktion som defineret nedenfor:

• Hæmoglobin ≥ 9,0 g/dL
• Absolut neutrofiltal (ANC ≥1,5 (eller 1,0) x (> 1500 pr. mm^3)
• Blodpladeantal ≥ 75 x 109/L (>75.000 pr. mm^3)
• Serumbilirubin ≤1,5 ​​x institutionel øvre normalgrænse (ULN).
• AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤2,5 x institutionel øvre normalgrænse, medmindre levermetastaser er til stede, i hvilket tilfælde den skal være ≤5x ULN
• Målt kreatininclearance (CL) >45 ml/min eller beregnet kreatininclearance CL>45 ml/min ved Cockcroft-Gault-formlen (Cockcroft og Gault 1976) eller ved 24-timers urinopsamling til bestemmelse af kreatininclearance:

Ekskluderingskriterier:

Patienter bør ikke deltage i undersøgelsen, hvis nogle af følgende eksklusionskriterier er opfyldt:

1. Deltagelse i en anden klinisk undersøgelse med et forsøgsprodukt inden for 4 uger før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen
2. Samtidig tilmelding til et andet klinisk studie, medmindre det er et observationelt (ikke-interventionelt) klinisk studie eller i opfølgningsperioden for et interventionsstudie

3. Enhver uafklaret toksicitet NCI CTCAE Grade ≥2 fra tidligere anticancerbehandling med undtagelse af alopeci, vitiligo og laboratorieværdierne defineret i inklusionskriterierne

   • Patienter med grad ≥2 neuropati vil blive evalueret fra sag til sag efter samråd med undersøgelseslægen.
   • Patienter med irreversibel toksicitet, som ikke med rimelighed forventes at blive forværret af behandling med Durvalumab eller Tremelimumab, må kun inkluderes efter konsultation med undersøgelseslægen.

4. Enhver samtidig kemoterapi, IP, biologisk eller hormonbehandling til kræftbehandling.

   Samtidig brug af hormonbehandling til ikke-kræftrelaterede tilstande (f.eks. hormonsubstitutionsterapi) er acceptabel.

5. Forudgående strålebehandling til leverregionen eller selektiv intern strålebehandling
6. Større kirurgisk indgreb (som defineret af investigator) inden for 28 dage før den første dosis af IP. Bemærk: Lokal kirurgi af isolerede læsioner i palliativ hensigt er acceptabel.
7. Anamnese med primær immundefekt eller allogen organtransplantation.

8. Aktive eller tidligere dokumenterede autoimmune eller inflammatoriske lidelser (herunder inflammatorisk tarmsygdom [f.eks. colitis eller Crohns sygdom], diverticulitis [med undtagelse af diverticulosis], systemisk lupus erythematosus, sarkoidose syndrom eller Wegener syndrom [granulomatose med polyangiitis, Graves' sygdom, Graves' sygdom reumatoid arthritis, hypofysitis, uveitis osv.]). Følgende er undtagelser fra dette kriterium:

   • Patienter med vitiligo eller alopeci
   • Patienter med hypothyroidisme (f.eks. efter Hashimoto syndrom) stabile på hormonudskiftning
   • Enhver kronisk hudlidelse, der ikke kræver systemisk terapi
   • Patienter uden aktiv sygdom inden for de sidste 5 år kan inkluderes, men kun efter samråd med undersøgelseslægen
   • Patienter med cøliaki kontrolleret af diæt alene
9. Ukontrolleret interkurrent sygdom, herunder, men ikke begrænset til, igangværende eller aktiv infektion, symptomatisk kongestiv hjerteinsufficiens, ukontrolleret hypertension, ustabil angina pectoris, hjertearytmi, interstitiel lungesygdom, alvorlige kroniske gastrointestinale tilstande forbundet med diarré eller psykiatrisk sygdom, der ville/social sygdom begrænse overholdelse af undersøgelseskrav, øge risikoen for at pådrage sig AE'er væsentligt eller kompromittere patientens evne til at give skriftligt informeret samtykke

10. Anamnese med en anden primær malignitet undtagen

    • Malignitet behandlet med helbredende hensigt og uden kendt aktiv sygdom ≥5 år før den første dosis af IP og med lav potentiel risiko for tilbagefald
    • Tilstrækkeligt behandlet ikke-melanom hudkræft eller lentigo maligna uden tegn på sygdom
    • Tilstrækkeligt behandlet carcinom in situ uden tegn på sygdom
11. Anamnese med leptomeningeal carcinomatose
12. Tilstedeværelse af ekstrahepatiske metastaser (M1). Patienter med mistanke om hjernemetastaser ved screening bør have en MR (foretrukken) eller CT, hver fortrinsvis med IV-kontrast af hjernen, før studiestart.
13. Har ubehandlede metastaser i centralnervesystemet (CNS) og/eller carcinomatøs meningitis identificeret enten på baseline-hjernebilleddannelsen (RECIST) for detaljer om billeddannelsesmodaliteten) opnået under screeningsperioden eller identificeret før underskrivelse af ICF.
14. Anamnese med aktiv primær immundefekt
15. Aktiv infektion, herunder tuberkulose (klinisk evaluering, der inkluderer klinisk historie, fysisk undersøgelse og røntgenundersøgelser og TB-test i overensstemmelse med lokal praksis), hepatitis B (kendt positivt HBV overfladeantigen (HBsAg) resultat), hepatitis C eller human immundefektvirus ( positive HIV 1/2 antistoffer). Patienter med en tidligere eller løst HBV-infektion (defineret som tilstedeværelsen af ​​hepatitis B-kerneantistof [anti-HBc] og fravær af HBsAg) er kvalificerede. Patienter, der er positive for hepatitis C (HCV)-antistof, er kun kvalificerede, hvis polymerasekædereaktionen er negativ for HCV-RNA.

16. Nuværende eller tidligere brug af immunsuppressiv medicin inden for 14 dage før den første dosis af Durvalumab eller Tremelimumab. Følgende er undtagelser fra dette kriterium:

    • Intranasale, inhalerede, topiske steroider eller lokale steroidinjektioner (f.eks. intraartikulær injektion)
    • Systemiske kortikosteroider i fysiologiske doser, der ikke må overstige 10 mg/dag af prednison eller tilsvarende
    • Steroider som præmedicinering til overfølsomhedsreaktioner (f.eks. præmedicinering til CT-scanning)

17. Modtagelse af levende svækket vaccine inden for 30 dage før den første dosis af IP. Bemærk:

    Patienter, hvis de er tilmeldt, bør ikke modtage levende vaccine, mens de modtager IP og op til 30 dage efter den sidste dosis af IP.

18. Kvindelige patienter, der er gravide eller ammer, eller mandlige eller kvindelige patienter med reproduktionspotentiale, som ikke er villige til at anvende effektiv prævention fra screening til 90 dage efter den sidste dosis af Durvalumab monoterapi eller 180 dage efter den sidste dosis af Durvalumab + Tremelimumab kombinationsbehandling.
19. Kendt allergi eller overfølsomhed over for et hvilket som helst af undersøgelseslægemidlerne eller et hvilket som helst af undersøgelseslægemidlets hjælpestoffer.
20. Forudgående randomisering eller behandling i et tidligere Durvalumab- og/eller Tremelimumab-studie uanset tildeling af behandlingsarmen.

21. Patienter, der tidligere har modtaget anti-PD-1, anti-PD-L1 eller anti-CTLA-4:

    • Må ikke have oplevet en toksicitet, der førte til permanent seponering af tidligere immunterapi.
    • Alle AE'er, mens de modtager tidligere immunterapi, skal være fuldstændigt forsvundet eller forsvundet til baseline før screening for denne undersøgelse.
    • Må ikke have oplevet en ≥Grade 3 immunrelateret AE eller en immunrelateret neurologisk eller okulær AE af nogen grad, mens du har modtaget tidligere immunterapi. BEMÆRK: Patienter med endokrin AE på ≤grad 2 har tilladelse til at tilmelde sig, hvis de opretholdes stabilt på passende erstatningsterapi og er asymptomatiske.
    • Må ikke have krævet brug af yderligere immunsuppression bortset fra kortikosteroider til håndtering af en AE, ikke have oplevet recidiv af en AE, hvis den blev genudfordret, og ikke aktuelt kræve vedligeholdelsesdoser på > 10 mg prednison eller tilsvarende pr. dag.

22. Kontraindiceret af SBRT:

    • Ethvert hepatocellulært karcinom > 25 cm
    • Total maksimal sum af hepatocellulært karcinom > 30 cm
    • Mere end 3 diskrete hepatiske knuder
    • Direkte tumorudvidelse ind i maven, tolvfingertarmen, tyndtarmen, tyktarmen, almindelig eller hovedgren af ​​galdetræet
23. Hovedportalvene, kontralateral portalvene, (Vp4) eller inferior vena cava (IVC) trombose/påvirkning
24. Tilstedeværelse af klinisk betydningsfuld ascites som ascites, der kræver ikke-farmakologisk intervention (f.eks. paracentese) eller eskalering i farmakologisk intervention for at opretholde symptomatisk kontrol
25. Hepatisk encefalopati
26. Aktiv eller tidligere dokumenteret gastrointestinal variceal blødning