TACE og SBRT etterfulgt av dobbel immunterapi for nedtrapping av hepatocellulært karsinom

Inklusjonskriterier:

For inkludering i studien bør pasienter oppfylle følgende kriterier:

1. I stand til å gi signert informert samtykke som inkluderer overholdelse av kravene og begrensningene som er oppført i skjemaet for informert samtykke (ICF) og i denne protokollen. Skriftlig informert samtykke og eventuell lokalt påkrevd autorisasjon innhentet fra pasienten/juridisk representant før utførelse av protokollrelaterte prosedyrer, inkludert screeningsevalueringer.

2. Diagnose av uoperabelt HCC bekreftet patologisk eller gjort iht

   American Association for the Study of Liver Diseases (AASLD) praksisretningslinje 2010:

   pasienter med skrumplever av en hvilken som helst etiologi og pasienter med kronisk hepatitt B (HBV) som kanskje ikke har fullt utviklet skrumplever, tilstedeværelse av leverknute >1 cm og vist i en enkelt kontrastforsterket dynamisk bildebehandling [enten computertomografi (CT) eller magnetisk resonans bildediagnostikk (MRI)] av intens arteriell opptak og "utvasking" i portalvenøse og forsinkede faser.

3. Voksen mann eller kvinne i alderen >18 år ved studiestart
4. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) resultatstatusscore på 0 eller 1
5. Kroppsvekt >30 kg
6. Bevis på postmenopausal status eller negativ urin- eller serumgraviditetstest for kvinnelige premenopausale pasienter. Kvinner vil bli ansett som postmenopausale hvis de har vært amenoréiske i 12 måneder uten en alternativ medisinsk årsak. Følgende aldersspesifikke krav gjelder:
7. Kvinner <50 år vil bli ansett som postmenopausale hvis de har vært amenoréiske i 12 måneder eller mer etter avsluttet eksogene hormonbehandlinger og hvis de har nivåer av luteiniserende hormon og follikkelstimulerende hormon i postmenopausal området for institusjonen eller gjennomgikk kirurgisk sterilisering (bilateral ooforektomi eller hysterektomi).
8. Kvinner ≥50 år vil bli ansett som postmenopausale hvis de har vært amenoréiske i 12 måneder eller mer etter opphør av alle eksogene hormonbehandlinger, hadde stråleindusert overgangsalder med siste menopause for mer enn 1 år siden, hadde kjemoterapiindusert overgangsalder med siste menopause. menstruasjon for >1 år siden, eller gjennomgikk kirurgisk sterilisering (bilateral ooforektomi, bilateral salpingektomi eller hysterektomi).
9. Må ha en forventet levetid på minst 12 uker
10. Pasienten er villig og i stand til å overholde protokollen under studiens varighet, inkludert behandling og planlagte besøk og undersøkelser inkludert oppfølging.
11. Tumorstørrelse 5-25 cm og antall lesjoner ≤3
12. Portalveneinvolvering (Vp1-3) er tillatt: Vp1, tilstedeværelse av en tumortrombe distalt til, men ikke innenfor, andreordens grener av portvenen; Vp2, tilstedeværelse av en tumortrombe i andreordens grener av portalvenen; Vp3, tilstedeværelse av en tumortrombe i førsteordens grener av portvenen.
13. Levervolum minus brutto tumorvolum (GTV) > 700cc
14. Child-Pugh leverfunksjon klasse A-B7
15. Ingen tidligere immunterapi
16. Personer med bekreftet samtidig HBV-infeksjon (definert som HBsAg-positiv eller HBV-DNA-påviselig) som er kvalifisert for inkludering, må behandles med antiviral terapi (i henhold til lokal institusjonspraksis) før påmelding for å sikre tilstrekkelig viral undertrykkelse (HBV-DNA < 2000 IE/ml) , må forbli på antiviral terapi i studiens varighet, og fortsette behandlingen i 6 måneder etter siste dose av undersøkelsesprodukt(er)
17. Minst én målbar lesjon i henhold til RECIST v1.1.

Tilstrekkelig normal organ- og margfunksjon som definert nedenfor:

• Hemoglobin ≥ 9,0 g/dL
• Absolutt nøytrofiltall (ANC ≥1,5 (eller 1,0) x (> 1500 per mm^3)
• Blodplateantall ≥ 75 x 109/L (>75 000 per mm^3)
• Serumbilirubin ≤1,5 ​​x institusjonell øvre normalgrense (ULN).
• AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤2,5 x institusjonell øvre normalgrense med mindre levermetastaser er tilstede, i så fall må den være ≤5x ULN
• Målt kreatininclearance (CL) >45 mL/min eller beregnet kreatininclearance CL>45 mL/min ved Cockcroft-Gault-formelen (Cockcroft og Gault 1976) eller ved 24-timers urinsamling for å bestemme kreatininclearance:

Ekskluderingskriterier:

Pasienter bør ikke delta i studien hvis noen av følgende eksklusjonskriterier er oppfylt:

1. Deltakelse i en annen klinisk studie med et undersøkelsesprodukt innen 4 uker før den første dosen av studiebehandlingen
2. Samtidig påmelding til en annen klinisk studie, med mindre det er en observasjonsstudie (ikke-intervensjonell) klinisk studie eller under oppfølgingsperioden for en intervensjonsstudie

3. Eventuell uløst toksisitet NCI CTCAE Grade ≥2 fra tidligere kreftbehandling med unntak av alopecia, vitiligo og laboratorieverdiene definert i inklusjonskriteriene

   • Pasienter med grad ≥2 nevropati vil bli evaluert fra sak til sak etter konsultasjon med studielegen.
   • Pasienter med irreversibel toksisitet som ikke med rimelighet kan forventes å bli forverret av behandling med Durvalumab eller Tremelimumab, kan bare inkluderes etter konsultasjon med studielegen.

4. Eventuell samtidig kjemoterapi, IP, biologisk eller hormonell behandling for kreftbehandling.

   Samtidig bruk av hormonbehandling for ikke-kreftrelaterte tilstander (f.eks. hormonbehandling) er akseptabelt.

5. Tidligere strålebehandling til leverregionen eller selektiv intern strålebehandling
6. Større kirurgisk prosedyre (som definert av etterforskeren) innen 28 dager før den første dosen av IP. Merk: Lokal kirurgi av isolerte lesjoner for palliativ hensikt er akseptabelt.
7. Anamnese med primær immunsvikt eller allogen organtransplantasjon.

8. Aktive eller tidligere dokumenterte autoimmune eller inflammatoriske lidelser (inkludert inflammatorisk tarmsykdom [f.eks. kolitt eller Crohns sykdom], divertikulitt [med unntak av divertikulose], systemisk lupus erythematosus, sarkoidose syndrom eller Wegener syndrom [granulomatose med polyangiitt, ​​Graves' sykdom revmatoid artritt, hypofysitt, uveitt, etc]). Følgende er unntak fra dette kriteriet:

   • Pasienter med vitiligo eller alopecia
   • Pasienter med hypotyreose (f.eks. etter Hashimoto syndrom) stabile på hormonerstatning
   • Enhver kronisk hudtilstand som ikke krever systemisk terapi
   • Pasienter uten aktiv sykdom de siste 5 årene kan inkluderes, men kun etter konsultasjon med studielegen
   • Pasienter med cøliaki kontrollert av diett alene
9. Ukontrollert interkurrent sykdom, inkludert, men ikke begrenset til, pågående eller aktiv infeksjon, symptomatisk kongestiv hjertesvikt, ukontrollert hypertensjon, ustabil angina pectoris, hjertearytmi, interstitiell lungesykdom, alvorlige kroniske gastrointestinale tilstander assosiert med diaré eller psykiatriske situasjoner som ville/sosial sykdom begrense overholdelse av studiekrav, øke risikoen for å pådra seg bivirkninger eller kompromittere pasientens evne til å gi skriftlig informert samtykke

10. Historie om en annen primær malignitet bortsett fra

    • Malignitet behandlet med kurativ hensikt og uten kjent aktiv sykdom ≥5 år før første dose av IP og med lav potensiell risiko for tilbakefall
    • Tilstrekkelig behandlet ikke-melanom hudkreft eller lentigo maligna uten tegn på sykdom
    • Tilstrekkelig behandlet karsinom in situ uten tegn på sykdom
11. Historie med leptomeningeal karsinomatose
12. Tilstedeværelse av ekstrahepatiske metastaser (M1). Pasienter med mistanke om hjernemetastaser ved screening bør ha en MR (foretrukket) eller CT hver fortrinnsvis med IV kontrast av hjernen før studiestart.
13. Har ubehandlede metastaser i sentralnervesystemet (CNS) og/eller karsinomatøs meningitt identifisert enten på baseline hjerneavbildning (RECIST) for detaljer om avbildningsmodaliteten) oppnådd i løpet av screeningsperioden eller identifisert før signering av ICF.
14. Anamnese med aktiv primær immunsvikt
15. Aktiv infeksjon inkludert tuberkulose (klinisk evaluering som inkluderer klinisk historie, fysisk undersøkelse og radiografiske funn, og TB-testing i tråd med lokal praksis), hepatitt B (kjent positivt HBV overflateantigen (HBsAg) resultat), hepatitt C eller humant immunsviktvirus ( positive HIV 1/2 antistoffer). Pasienter med en tidligere eller løst HBV-infeksjon (definert som tilstedeværelse av hepatitt B-kjerneantistoff [anti-HBc] og fravær av HBsAg) er kvalifisert. Pasienter som er positive for hepatitt C (HCV) antistoff er kun kvalifisert hvis polymerasekjedereaksjonen er negativ for HCV RNA.

16. Nåværende eller tidligere bruk av immunsuppressiv medisin innen 14 dager før første dose av Durvalumab eller Tremelimumab. Følgende er unntak fra dette kriteriet:

    • Intranasale, inhalerte, aktuelle steroider eller lokale steroidinjeksjoner (f.eks. intraartikulær injeksjon)
    • Systemiske kortikosteroider i fysiologiske doser som ikke skal overstige 10 mg/dag av prednison eller tilsvarende
    • Steroider som premedisinering for overfølsomhetsreaksjoner (f.eks. premedisinering med CT-skanning)

17. Mottak av levende svekket vaksine innen 30 dager før første dose av IP. Merk:

    Pasienter, hvis de er påmeldt, bør ikke få levende vaksine mens de får IP og opptil 30 dager etter siste dose av IP.

18. Kvinnelige pasienter som er gravide eller ammer, eller mannlige eller kvinnelige pasienter med reproduksjonspotensial som ikke er villige til å bruke effektiv prevensjon fra screening til 90 dager etter siste dose Durvalumab monoterapi eller 180 dager etter siste dose Durvalumab + Tremelimumab kombinasjonsbehandling.
19. Kjent allergi eller overfølsomhet overfor noen av studiemedikamentene eller noen av studiemedikamentets hjelpestoffer.
20. Tidligere randomisering eller behandling i en tidligere Durvalumab- og/eller Tremelimumab-studie uavhengig av behandlingsarmtildeling.

21. Pasienter som tidligere har fått anti-PD-1, anti-PD-L1 eller anti-CTLA-4:

    • Må ikke ha opplevd en toksisitet som førte til permanent seponering av tidligere immunterapi.
    • Alle bivirkninger mens de mottar tidligere immunterapi må være fullstendig forsvunnet eller forsvunnet til baseline før screening for denne studien.
    • Må ikke ha opplevd en ≥Grad 3 immunrelatert AE eller en immunrelatert nevrologisk eller okulær AE av noen grad mens du tidligere har fått immunterapi. MERK: Pasienter med endokrin AE på ≤grad 2 har tillatelse til å melde seg inn hvis de opprettholdes stabilt på passende erstatningsterapi og er asymptomatiske.
    • Skal ikke ha krevd bruk av ytterligere immunsuppresjon annet enn kortikosteroider for behandling av en AE, ikke ha opplevd tilbakefall av en AE hvis den ble utfordret på nytt, og for øyeblikket ikke kreve vedlikeholdsdoser på > 10 mg prednison eller tilsvarende per dag.

22. Kontraindisert av SBRT:

    • Ethvert hepatocellulært karsinom > 25 cm
    • Total maksimal sum av hepatocellulært karsinom > 30 cm
    • Mer enn 3 diskrete leverknuter
    • Direkte tumorforlengelse inn i magen, tolvfingertarmen, tynntarmen, tykktarmen, vanlig eller hovedgren av galletreet
23. Hovedportalvene, kontralateral portalvene, (Vp4) eller inferior vena cava (IVC) trombose / involvering
24. Tilstedeværelse av klinisk meningsfull ascites som ascites som krever ikke-farmakologisk intervensjon (f.eks. paracentese) eller eskalering i farmakologisk intervensjon for å opprettholde symptomatisk kontroll
25. Hepatisk encefalopati
26. Aktiv eller tidligere dokumentert gastrointestinal variceal blødning