TACE und SBRT, gefolgt von einer doppelten Immuntherapie zur Herabstufung des hepatozellulären Karzinoms

Einschlusskriterien:

Für die Aufnahme in die Studie sollten Patienten folgende Kriterien erfüllen:

1. Kann eine unterzeichnete Einverständniserklärung abgeben, die die Einhaltung der im Einverständnisformular (ICF) und in diesem Protokoll aufgeführten Anforderungen und Einschränkungen einschließt. Vor der Durchführung protokollbezogener Verfahren, einschließlich Screening-Bewertungen, ist eine schriftliche Einverständniserklärung des Patienten/gesetzlichen Vertreters und eine etwaige vor Ort erforderliche Genehmigung einzuholen.

2. Diagnose eines inoperablen HCC, pathologisch bestätigt oder entsprechend gestellt

   Praxisrichtlinie 2010 der American Association for the Study of Liver Diseases (AASLD):

   Patienten mit Leberzirrhose jeglicher Ätiologie und Patienten mit chronischer Hepatitis B (HBV), bei denen die Leberzirrhose möglicherweise noch nicht vollständig entwickelt ist, das Vorhandensein eines Leberknotens > 1 cm und nachgewiesen in einer einzigen kontrastmittelverstärkten dynamischen Bildgebung [entweder Computertomographie (CT) oder Magnetresonanztomographie Bildgebung (MRT)] einer intensiven arteriellen Aufnahme und „Auswaschung“ in portalvenösen und verzögerten Phasen.

3. Erwachsene Männer oder Frauen, die zum Zeitpunkt des Studieneintritts > 18 Jahre alt sind
4. Leistungsstatusbewertung der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0 oder 1
5. Körpergewicht >30kg
6. Nachweis des postmenopausalen Status oder negativer Urin- oder Serumschwangerschaftstest bei weiblichen Patientinnen vor der Menopause. Frauen gelten als postmenopausal, wenn sie seit 12 Monaten ohne alternative medizinische Ursache amenorrhoisch sind. Es gelten folgende altersspezifische Anforderungen:
7. Frauen unter 50 Jahren gelten als postmenopausal, wenn sie seit 12 Monaten oder länger nach Beendigung exogener Hormonbehandlungen amenorrhoisch sind und wenn sie luteinisierende Hormone und follikelstimulierende Hormonspiegel im postmenopausalen Bereich für die Einrichtung haben oder sich einer chirurgischen Sterilisation (bilaterale Oophorektomie oder Hysterektomie) unterzogen.
8. Frauen ≥ 50 Jahre gelten als postmenopausal, wenn sie seit 12 Monaten oder länger nach Beendigung aller exogenen Hormonbehandlungen amenorrhoisch sind, eine strahlenbedingte Menopause hatten und ihre letzte Menstruation mehr als ein Jahr zurückliegt oder eine chemotherapieinduzierte Menopause hatte Die Menstruation liegt >1 Jahr zurück oder wurde chirurgisch sterilisiert (bilaterale Oophorektomie, bilaterale Salpingektomie oder Hysterektomie).
9. Die Lebenserwartung muss mindestens 12 Wochen betragen
10. Der Patient ist bereit und in der Lage, das Protokoll für die Dauer der Studie einzuhalten, einschließlich der Behandlung und der geplanten Besuche und Untersuchungen einschließlich der Nachsorge.
11. Tumorgröße 5–25 cm und Anzahl der Läsionen ≤3
12. Eine Beteiligung der Pfortader (Vp1-3) ist zulässig: Vp1, Vorhandensein eines Tumorthrombus distal, aber nicht innerhalb der Äste zweiter Ordnung der Pfortader; Vp2, Vorhandensein eines Tumorthrombus in den Pfortaderästen zweiter Ordnung; Vp3, Vorhandensein eines Tumorthrombus in den Ästen erster Ordnung der Pfortader.
13. Lebervolumen minus Bruttotumorvolumen (GTV) > 700 cm³
14. Leberfunktionsklasse A-B7 nach Child-Pugh
15. Keine vorherige Immuntherapie
16. Probanden mit bestätigter gleichzeitiger HBV-Infektion (definiert als HBsAg-positiv oder HBV-DNA nachweisbar), die für die Aufnahme in Frage kommen, müssen vor der Einschreibung mit einer antiviralen Therapie (gemäß der örtlichen institutionellen Praxis) behandelt werden, um eine angemessene Virussuppression sicherzustellen (HBV-DNA < 2000 IE/ml). , müssen während der gesamten Studiendauer eine antivirale Therapie erhalten und die Therapie 6 Monate lang nach der letzten Dosis des/der Prüfpräparat(e) fortsetzen.
17. Mindestens eine messbare Läsion gemäß RECIST v1.1.

Angemessene normale Organ- und Knochenmarksfunktion wie unten definiert:

• Hämoglobin ≥ 9,0 g/dl
• Absolute Neutrophilenzahl (ANC ≥1,5 (oder 1,0) x (> 1500 pro mm^3)
• Thrombozytenzahl ≥ 75 x 109/L (>75.000 pro mm^3)
• Serumbilirubin ≤1,5 ​​x institutionelle Obergrenze des Normalwerts (ULN).
• AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤2,5 x institutionelle Obergrenze des Normalwerts, es sei denn, es liegen Lebermetastasen vor; in diesem Fall muss es ≤5x ULN sein
• Gemessene Kreatinin-Clearance (CL) > 45 ml/min oder berechnete Kreatinin-Clearance CL > 45 ml/min nach der Cockcroft-Gault-Formel (Cockcroft und Gault 1976) oder durch 24-Stunden-Urinsammlung zur Bestimmung der Kreatinin-Clearance:

Ausschlusskriterien:

Patienten sollten nicht an der Studie teilnehmen, wenn eines der folgenden Ausschlusskriterien erfüllt ist:

1. Teilnahme an einer anderen klinischen Studie mit einem Prüfpräparat innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung
2. Gleichzeitige Einschreibung in eine andere klinische Studie, es sei denn, es handelt sich um eine beobachtende (nicht-interventionelle) klinische Studie oder während der Nachbeobachtungszeit einer interventionellen Studie

3. Jede ungelöste Toxizität NCI CTCAE Grad ≥2 aus einer früheren Krebstherapie mit Ausnahme von Alopezie, Vitiligo und den in den Einschlusskriterien definierten Laborwerten

   • Patienten mit Neuropathie Grad ≥2 werden von Fall zu Fall nach Rücksprache mit dem Studienarzt untersucht.
   • Patienten mit irreversibler Toxizität, von deren Verschlimmerung durch die Behandlung mit Durvalumab oder Tremelimumab vernünftigerweise nicht auszugehen ist, dürfen nur nach Rücksprache mit dem Studienarzt eingeschlossen werden.

4. Jede gleichzeitige Chemotherapie, IP, biologische oder hormonelle Therapie zur Krebsbehandlung.

   Die gleichzeitige Anwendung einer Hormontherapie bei nicht krebsbedingten Erkrankungen (z. B. Hormonersatztherapie) ist akzeptabel.

5. Vorherige Strahlentherapie der Leberregion oder selektive interne Strahlentherapie
6. Größerer chirurgischer Eingriff (wie vom Prüfarzt definiert) innerhalb von 28 Tagen vor der ersten IP-Dosis. Hinweis: Eine lokale Operation isolierter Läsionen aus palliativen Gründen ist akzeptabel.
7. Vorgeschichte einer primären Immunschwäche oder einer allogenen Organtransplantation.

8. Aktive oder zuvor dokumentierte Autoimmunerkrankungen oder entzündliche Erkrankungen (einschließlich entzündlicher Darmerkrankungen [z. B. Kolitis oder Morbus Crohn], Divertikulitis [mit Ausnahme von Divertikulose], systemischem Lupus erythematodes, Sarkoidose-Syndrom oder Wegener-Syndrom [Granulomatose mit Polyangiitis, Morbus Basedow, rheumatoide Arthritis, Hypophysitis, Uveitis usw.]). Ausnahmen von diesem Kriterium sind:

   • Patienten mit Vitiligo oder Alopezie
   • Patienten mit Hypothyreose (z. B. nach Hashimoto-Syndrom), die unter Hormonersatz stabil sind
   • Jede chronische Hauterkrankung, die keiner systemischen Therapie bedarf
   • Patienten ohne aktive Erkrankung in den letzten 5 Jahren können eingeschlossen werden, jedoch nur nach Rücksprache mit dem Studienarzt
   • Patienten mit Zöliakie, die allein durch die Ernährung kontrolliert werden können
9. Unkontrollierte interkurrente Erkrankungen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, anhaltende oder aktive Infektionen, symptomatische Herzinsuffizienz, unkontrollierter Bluthochdruck, instabile Angina pectoris, Herzrhythmusstörungen, interstitielle Lungenerkrankungen, schwere chronische Magen-Darm-Erkrankungen, die mit Durchfall einhergehen, oder psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die dazu führen könnten Sie schränken die Einhaltung der Studienanforderungen ein, erhöhen das Risiko unerwünschter Ereignisse erheblich oder beeinträchtigen die Fähigkeit des Patienten, eine schriftliche Einverständniserklärung abzugeben

10. Vorgeschichte eines anderen primären Malignoms außer

    • Malignität, die mit kurativer Absicht und ohne bekannte aktive Erkrankung ≥ 5 Jahre vor der ersten IP-Dosis behandelt wurde und ein geringes potenzielles Risiko für ein Wiederauftreten aufweist
    • Angemessen behandelter nicht-melanozytärer Hautkrebs oder Lentigo maligna ohne Anzeichen einer Erkrankung
    • Angemessen behandeltes Karzinom in situ ohne Anzeichen einer Erkrankung
11. Vorgeschichte einer leptomeningealen Karzinomatose
12. Vorhandensein extrahepatischer Metastasen (M1). Bei Patienten mit Verdacht auf Hirnmetastasen beim Screening sollte vor Studienbeginn eine MRT (bevorzugt) oder CT, jeweils vorzugsweise mit intravenösem Kontrastmittel des Gehirns, durchgeführt werden.
13. Wurden unbehandelte Metastasen des Zentralnervensystems (ZNS) und/oder karzinomatöse Meningitis festgestellt, entweder auf der Basisbildgebung des Gehirns (RECIST) (für Einzelheiten zur Bildgebungsmodalität), die während des Screening-Zeitraums erstellt oder vor der Unterzeichnung des ICF identifiziert wurde.
14. Vorgeschichte einer aktiven primären Immunschwäche
15. Aktive Infektion einschließlich Tuberkulose (klinische Bewertung, die Anamnese, körperliche Untersuchung und radiologische Befunde sowie TB-Tests gemäß der örtlichen Praxis umfasst), Hepatitis B (bekanntermaßen positives HBV-Oberflächenantigen (HBsAg)-Ergebnis), Hepatitis C oder humanes Immundefizienzvirus ( positive HIV-1/2-Antikörper). Teilnahmeberechtigt sind Patienten mit einer früheren oder abgeklungenen HBV-Infektion (definiert als Vorhandensein eines Hepatitis-B-Kernantikörpers [Anti-HBc] und Fehlen von HBsAg). Patienten mit positivem Hepatitis-C-Antikörper (HCV) sind nur dann teilnahmeberechtigt, wenn die Polymerasekettenreaktion negativ für HCV-RNA ist.

16. Aktuelle oder frühere Einnahme von immunsuppressiven Medikamenten innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Dosis von Durvalumab oder Tremelimumab. Ausnahmen von diesem Kriterium sind:

    • Intranasale, inhalative, topische Steroide oder lokale Steroidinjektionen (z. B. intraartikuläre Injektion)
    • Systemische Kortikosteroide in physiologischen Dosen, die 10 mg Prednison oder ein Äquivalent pro Tag nicht überschreiten dürfen
    • Steroide als Prämedikation bei Überempfindlichkeitsreaktionen (z. B. CT-Prämedikation)

17. Erhalt eines abgeschwächten Lebendimpfstoffs innerhalb von 30 Tagen vor der ersten IP-Dosis. Notiz:

    Patienten, sofern sie eingeschrieben sind, sollten während der IP-Behandlung und bis zu 30 Tage nach der letzten IP-Dosis keinen Lebendimpfstoff erhalten.

18. Weibliche Patienten, die schwanger sind oder stillen, oder männliche oder weibliche Patienten im gebärfähigen Alter, die nicht bereit sind, vom Screening bis 90 Tage nach der letzten Dosis der Durvalumab-Monotherapie oder 180 Tage nach der letzten Dosis der Durvalumab + Tremelimumab-Kombinationstherapie eine wirksame Empfängnisverhütung anzuwenden.
19. Bekannte Allergie oder Überempfindlichkeit gegen eines der Studienmedikamente oder einen der Hilfsstoffe des Studienmedikaments.
20. Vorherige Randomisierung oder Behandlung in einer früheren klinischen Durvalumab- und/oder Tremelimumab-Studie, unabhängig von der Zuweisung des Behandlungsarms.

21. Patienten, die zuvor Anti-PD-1, Anti-PD-L1 oder Anti-CTLA-4 erhalten haben:

    • Es darf keine Toxizität aufgetreten sein, die zum dauerhaften Abbruch der vorherigen Immuntherapie geführt hat.
    • Alle Nebenwirkungen während einer vorherigen Immuntherapie müssen vor dem Screening für diese Studie vollständig oder auf den Ausgangswert abgeklungen sein.
    • Es darf während der vorherigen Immuntherapie kein immunvermitteltes UE ≥ Grad 3 oder ein immunvermitteltes neurologisches oder okuläres UE jeglichen Grades aufgetreten sein. HINWEIS: Patienten mit endokriner AE von ≤ Grad 2 dürfen sich einschreiben, wenn sie eine geeignete Ersatztherapie stabil erhalten und asymptomatisch sind.
    • Für die Behandlung einer UE darf keine zusätzliche Immunsuppression außer Kortikosteroiden erforderlich gewesen sein, es darf bei erneuter Belastung kein Wiederauftreten einer UE aufgetreten sein und es dürfen derzeit keine Erhaltungsdosen von > 10 mg Prednison oder Äquivalent pro Tag erforderlich sein.

22. Kontraindiziert für SBRT:

    • Irgendein hepatozelluläres Karzinom > 25 cm
    • Gesamtmaximalsumme des hepatozellulären Karzinoms > 30 cm
    • Mehr als 3 einzelne Leberknoten
    • Direkte Tumorausbreitung in den Magen, Zwölffingerdarm, Dünndarm, Dickdarm, Haupt- oder Hauptast der Gallenwege
23. Thrombose/Beteiligung der Hauptportalvene, der kontralateralen Portalvene (Vp4) oder der unteren Hohlvene (IVC).
24. Vorliegen eines klinisch bedeutsamen Aszites, da Aszites eine nicht-pharmakologische Intervention (z. B. Parazentese) oder eine Eskalation der pharmakologischen Intervention zur Aufrechterhaltung der symptomatischen Kontrolle erfordert
25. Hepatische Enzephalopathie
26. Aktive oder zuvor dokumentierte gastrointestinale Varizenblutung