간세포암종의 병기를 하향화하기 위한 TACE 및 SBRT 후 이중 면역요법

포함 기준:

연구에 포함되려면 환자는 다음 기준을 충족해야 합니다.

1. 사전 동의 양식(ICF) 및 본 프로토콜에 나열된 요구 사항 및 제한 사항의 준수를 포함하는 서명된 사전 동의를 제공할 수 있습니다. 선별 평가를 포함하여 프로토콜 관련 절차를 수행하기 전에 환자/법적 대리인으로부터 서면 동의서 및 현지에서 요구하는 승인을 받습니다.

2. 절제 불가능한 간세포암종의 진단은 병리학적으로 확인되거나 다음에 따라 이루어집니다.

   미국 간 질환 연구 협회(AASLD) 실행 지침 2010:

   모든 병인의 간경변증 환자 및 간경변증이 완전히 진행되지 않은 만성 B형 간염(HBV) 환자, 간 결절 >1cm의 존재 및 단일 조영증강 동적 영상[컴퓨터 단층촬영(CT) 또는 자기공명 중 하나)에서 입증됨 이미징(MRI)] 문맥 정맥 및 지연 단계의 강렬한 동맥 흡수 및 "세척"에 대한 정보입니다.

3. 연구 시작 당시 18세 이상의 성인 남성 또는 여성
4. ECOG(Eastern Cooperative Oncology Group) 성과 상태 점수 0 또는 1
5. 체중>30kg
6. 폐경 전 여성 환자에 대한 폐경 후 상태 또는 소변 또는 혈청 임신 검사 음성의 증거. 여성이 대체 의학적 원인 없이 12개월 동안 무월경 상태인 경우 폐경 후로 간주됩니다. 다음과 같은 연령별 요구 사항이 적용됩니다.
7. 50세 미만의 여성은 외인성 호르몬 치료를 중단한 후 12개월 이상 무월경 상태이고 황체형성 호르몬 및 난포 자극 호르몬 수치가 해당 기관에서 폐경 후 범위에 있는 경우 폐경 후로 간주됩니다. 외과적 불임수술(양측 난소절제술 또는 자궁적출술)을 받았습니다.
8. 50세 이상의 여성은 모든 외인성 호르몬 치료를 중단한 후 12개월 이상 무월경 상태이고, 방사선 유발 폐경이 있었고 마지막 월경이 1년 이상 전이었으며, 화학요법 유발 폐경이 있었고 마지막 월경이 12개월 이상인 경우 폐경 후로 간주됩니다. 월경이 1년 이상 전이거나 외과적 불임수술(양측 난소절제술, 양측 난관절제술 또는 자궁적출술)을 받은 경우.
9. 기대 수명이 최소 12주 이상이어야 합니다.
10. 환자는 치료, 예정된 방문 및 후속 조치를 포함한 검사를 포함하여 연구 기간 동안 프로토콜을 기꺼이 준수할 수 있습니다.
11. 종양 크기 5-25cm 및 병변 수 3개 이하
12. 문맥 침범(Vp1-3)은 허용됩니다: Vp1, 문맥의 2차 분지 내부가 아닌 원위에 종양 혈전이 존재함; Vp2, 문맥의 2차 가지에 종양 혈전의 존재; Vp3, 문맥의 1차 가지에 종양 혈전이 존재합니다.
13. 간 부피 - 총 종양 부피(GTV) > 700cc
14. Child-Pugh 간 기능 등급 A-B7
15. 이전에 면역요법을 받은 적이 없음
16. HBV 감염(HBsAg 양성 또는 검출 가능한 HBV DNA로 정의됨)이 확인된 피험자는 포함에 적합하며 적절한 바이러스 억제(HBV DNA < 2000 IU/mL)를 보장하기 위해 등록 전에 항바이러스 요법(현지 기관 관행에 따라)으로 치료를 받아야 합니다. , 연구 기간 동안 항바이러스 치료를 계속 받아야 하며, 임상시험용 제품의 마지막 투여 후 6개월 동안 치료를 계속해야 합니다.
17. RECIST v1.1에 따라 적어도 하나의 측정 가능한 병변.

아래 정의된 대로 적절한 정상적인 기관 및 골수 기능:

• 헤모글로빈 ≥ 9.0g/dL
• 절대 호중구 수(ANC ≥1.5(또는 1.0) x (mm^3당 > 1500)
• 혈소판 수 ≥ 75 x 109/L(mm^3당 >75,000)
• 혈청 빌리루빈 ≤1.5 x 제도적 정상 상한치(ULN).
• AST(SGOT)/ALT(SGPT) 간 전이가 존재하지 않는 한 기관의 정상 상한치의 2.5배 이하(이 경우 ULN의 5배 이하여야 함)
• 측정된 크레아티닌 청소율(CL) >45 mL/min 또는 Cockcroft-Gault 공식(Cockcroft and Gault 1976) 또는 크레아티닌 청소율 측정을 위한 24시간 소변 수집을 통해 계산된 크레아티닌 청소율 CL > 45 mL/min:

제외 기준:

다음 제외 기준 중 어느 하나라도 충족되는 경우 환자는 연구에 참여해서는 안 됩니다.

1. 연구 치료제의 첫 번째 투여 전 4주 이내에 시험용 제품을 사용한 또 다른 임상 연구에 참여
2. 관찰(비중재) 임상 연구 또는 중재 연구의 추적 기간 동안이 아닌 한 다른 임상 연구에 동시 등록

3. 탈모증, 백반증 및 포함 기준에 정의된 실험실 값을 제외하고 이전 항암 치료에서 해결되지 않은 모든 독성 NCI CTCAE 등급 ≥2

   • 2등급 이상의 신경병증 환자는 연구 의사와 상담한 후 사례별로 평가됩니다.
   • Durvalumab 또는 Tremelimumab 치료로 인해 악화될 것으로 합리적으로 예상되지 않는 비가역적 독성이 있는 환자는 연구 의사와 상담한 후에만 포함될 수 있습니다.

4. 암 치료를 위한 동시 화학 요법, IP, 생물학적 또는 호르몬 요법.

   암과 관련되지 않은 상태에 대한 호르몬 요법(예: 호르몬 대체 요법)의 동시 사용은 허용됩니다.

5. 간 부위에 대한 사전 방사선 치료 또는 선택적 내부 방사선 치료
6. IP의 첫 번째 투여 전 28일 이내에 주요 수술 절차(조사자가 정의한 대로). 참고: 완화 목적을 위해 분리된 병변의 국소 수술이 허용됩니다.
7. 원발성 면역결핍 또는 동종 장기 이식의 병력.

8. 활성 또는 이전에 기록된 자가면역 또는 염증성 장애(염증성 장질환(예: 대장염 또는 크론병), 게실염(게실증 제외), 전신성 홍반루푸스, 유육종증 증후군 또는 베게너 증후군(다발혈관염을 동반한 육아종증, 그레이브스병, 류마티스 관절염, 뇌하수체염, 포도막염 등]). 다음은 이 기준에 대한 예외입니다.

   • 백반증이나 탈모증 환자
   • 갑상선 기능 저하증(예: 하시모토 증후군 후) 환자, 호르몬 대체 요법으로 안정적
   • 전신 치료가 필요하지 않은 모든 만성 피부 질환
   • 지난 5년 동안 활동성 질환이 없었던 환자가 포함될 수 있지만 연구 의사와 상담한 후에만 가능합니다.
   • 식이요법만으로 조절되는 셀리악병 환자
9. 진행 중이거나 활동성인 감염, 증상이 있는 울혈성 심부전, 조절되지 않는 고혈압, 불안정 협심증, 심부정맥, 간질성 폐질환, 설사와 관련된 심각한 만성 위장 질환, 또는 다음과 같은 정신질환/사회적 상황을 포함하되 이에 국한되지 않는 조절되지 않는 병발성 질환 연구 요건 준수를 제한하거나, AE 발생 위험을 실질적으로 높이거나, 환자가 서면 동의서를 제공할 수 있는 능력을 저하시킵니다.

10. 다음을 제외한 다른 원발성 악성종양의 병력

    • 치료 목적으로 치료되었으며 IP의 첫 번째 투여 5년 전 ≥5년에 알려진 활성 질환이 없고 잠재적 재발 위험이 낮은 악성종양
    • 질병의 증거가 없는 비흑색종 피부암 또는 악성 흑색점을 적절하게 치료한 경우
    • 질병의 증거 없이 적절하게 치료된 상피내암종
11. 연수막암종증의 병력
12. 간외 전이(M1)의 존재. 스크리닝 시 뇌 전이가 의심되는 환자는 연구 시작 전에 뇌의 IV 조영제가 포함된 MRI(선호) 또는 CT를 받아야 합니다.
13. 스크리닝 기간 동안 획득했거나 ICF에 서명하기 전에 확인된 기준 뇌 영상(RECIST)(영상 기법에 대한 자세한 내용은 참조)에서 확인된 치료되지 않은 중추신경계(CNS) 전이 및/또는 암종성 수막염이 있음.
14. 활동성 원발성 면역결핍의 병력
15. 결핵(임상 병력, 신체 검사 및 방사선 소견, 현지 관행에 따른 결핵 검사를 포함하는 임상 평가), B형 간염(HBsAg 양성 결과가 알려진 것으로 알려짐), C형 간염 또는 인간 면역결핍 바이러스( 양성 HIV 1/2 항체). 과거 또는 해결된 HBV 감염(B형 간염 핵심 항체[항-HBc]의 존재 및 HBsAg의 부재로 정의됨)이 있는 환자는 적격합니다. C형 간염(HCV) 항체에 양성인 환자는 중합효소연쇄반응이 HCV RNA에 음성인 경우에만 적격합니다.

16. Durvalumab 또는 Tremelimumab의 첫 번째 투여 전 14일 이내에 현재 또는 이전에 면역억제제를 사용한 경우. 다음은 이 기준에 대한 예외입니다.

    • 비강내, 흡입형, 국소 스테로이드 또는 국소 스테로이드 주사(예: 관절내 주사)
    • 프레드니손 또는 이에 상응하는 용량을 1일 10mg을 초과하지 않는 생리학적 용량의 전신 코르티코스테로이드
    • 과민반응에 대한 전처치용 스테로이드(예: CT 스캔 전처치)

17. IP 1차 접종 전 30일 이내에 약독화 생백신을 접종합니다. 메모:

    등록된 환자는 IP를 투여하는 동안 및 IP 마지막 투여 후 최대 30일까지 생백신을 투여받아서는 안 됩니다.

18. 임신 또는 수유 중인 여성 환자 또는 선별검사부터 Durvalumab 단독요법 마지막 투여 후 90일 또는 Durvalumab + Tremelimumab 병용요법 마지막 투여 후 180일까지 효과적인 피임법을 사용할 의사가 없는 가임기 남성 또는 여성 환자.
19. 연구 약물 또는 연구 약물 부형제에 대해 알려진 알레르기 또는 과민증.
20. 치료군 배정과 관계없이 이전 Durvalumab 및/또는 Tremelimumab 임상 연구에서 사전 무작위 배정 또는 치료.

21. 이전에 항PD-1, 항PD-L1 또는 항CTLA-4를 투여받은 환자:

    • 이전 면역요법을 영구적으로 중단하게 되는 독성을 경험한 적이 없어야 합니다.
    • 이전 면역요법을 받는 동안 모든 AE는 본 연구를 위한 스크리닝 전에 완전히 해결되거나 기준선으로 해결되어야 합니다.
    • 이전 면역요법을 받는 동안 ≥3등급 면역 관련 AE 또는 모든 등급의 면역 관련 신경학적 또는 안구 AE를 경험한 적이 없어야 합니다. 참고: 내분비 AE가 2등급 이하인 환자는 적절한 대체 요법으로 안정적으로 유지되고 증상이 없는 경우 등록이 허용됩니다.
    • AE 관리를 위해 코르티코스테로이드 이외의 추가 면역억제 사용이 필요하지 않아야 하고, 재접종 시 AE가 재발되지 않아야 하며, 현재 하루에 > 10 mg 프레드니손 또는 이에 상응하는 유지 용량이 필요하지 않아야 합니다.

22. SBRT 금기사항:

    • 간세포암종 > 25cm
    • 간세포암종의 총 최대 합 > 30cm
    • 3개 이상의 개별 간 결절
    • 종양이 위, 십이지장, 소장, 대장, 담도계의 총분지 또는 주요 분지로 직접 확장됨
23. 주문맥, 반대측 문맥(Vp4) 또는 하대정맥(IVC) 혈전증/침범
24. 증상 조절을 유지하기 위해 비약리학적 개입(예: 복수천자) 또는 약리학적 개입의 확대가 필요한 복수로서 임상적으로 의미 있는 복수가 존재합니다.
25. 간성 뇌병증
26. 활성 또는 이전에 기록된 위장관 정맥류 출혈