TACE a SBRT s následnou dvojitou imunoterapií pro downstaging hepatocelulárního karcinomu

Kritéria pro zařazení:

Pro zařazení do studie by pacienti měli splňovat následující kritéria:

1. Schopnost poskytnout podepsaný informovaný souhlas, který zahrnuje shodu s požadavky a omezeními uvedenými ve formuláři informovaného souhlasu (ICF) a v tomto protokolu. Písemný informovaný souhlas a jakékoli místně požadované povolení získané od pacienta/zákonného zástupce před provedením jakýchkoli postupů souvisejících s protokolem, včetně screeningových vyhodnocení.

2. Diagnóza neresekabilního HCC potvrzena patologicky nebo stanovena dle

   Praktická směrnice Americké asociace pro studium jaterních onemocnění (AASLD) z roku 2010:

   pacienti s cirhózou jakékoli etiologie a pacienti s chronickou hepatitidou B (HBV), kteří nemusí mít plně rozvinutou cirhózu, přítomnost jaterního uzlu > 1 cm a prokázaná v jediném dynamickém zobrazení s kontrastem [buď počítačová tomografie (CT) nebo magnetická rezonance zobrazování (MRI)] intenzivního arteriálního vychytávání a "vymytí" v portálních žilách a opožděných fázích.

3. Dospělý muž nebo žena ve věku >18 let v době vstupu do studie
4. Skóre stavu výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 nebo 1
5. Tělesná hmotnost > 30 kg
6. Důkaz o postmenopauzálním stavu nebo negativním těhotenském testu v moči nebo séru u žen před menopauzou. Ženy budou považovány za postmenopauzální, pokud mají amenoreu po dobu 12 měsíců bez alternativní lékařské příčiny. Platí následující požadavky specifické pro věk:
7. Ženy mladší 50 let by byly považovány za postmenopauzální, pokud měly amenoreu po dobu 12 měsíců nebo déle po ukončení exogenní hormonální léčby a pokud mají hladiny luteinizačního hormonu a folikuly stimulujícího hormonu v postmenopauzálním rozmezí pro ústav nebo podstoupila chirurgickou sterilizaci (oboustrannou ooforektomii nebo hysterektomii).
8. Ženy ve věku ≥ 50 let by byly považovány za postmenopauzální, pokud měly amenoreu po dobu 12 měsíců nebo déle po ukončení všech exogenní hormonální léčby, měly radiačně indukovanou menopauzu s poslední menstruací před > 1 rokem, měly chemoterapií indukovanou menopauzu s poslední menses před > 1 rokem, nebo podstoupil chirurgickou sterilizaci (bilaterální ooforektomii, bilaterální salpingektomii nebo hysterektomii).
9. Musí mít očekávanou délku života alespoň 12 týdnů
10. Pacient je ochoten a schopen dodržovat protokol po dobu trvání studie včetně podstoupení léčby a plánovaných návštěv a vyšetření včetně sledování.
11. Velikost nádoru 5-25 cm a počet lézí ≤3
12. Postižení portální žíly (Vp1-3) je povoleno: Vp1, přítomnost nádorového trombu distálně od větví portální žíly druhého řádu, ale ne v nich; Vp2, přítomnost nádorového trombu ve větvích portální žíly druhého řádu; Vp3, přítomnost nádorového trombu ve větvích I. řádu portální žíly.
13. Objem jater mínus hrubý objem nádoru (GTV) > 700 ccm
14. Child-Pugh jaterní funkce třídy A-B7
15. Žádná předchozí imunoterapie
16. Subjekty s potvrzenou současnou infekcí HBV (definovanou jako HBsAg pozitivní nebo detekovatelnou HBV DNA), kteří jsou způsobilí pro zařazení, musí být před zařazením léčeni antivirovou terapií (podle místní institucionální praxe), aby byla zajištěna adekvátní virová suprese (HBV DNA < 2000 IU/ml) musí zůstat na antivirové léčbě po dobu trvání studie a pokračovat v léčbě po dobu 6 měsíců po poslední dávce hodnoceného přípravku (přípravků)
17. Alespoň jedna měřitelná léze podle RECIST v1.1.

Přiměřená normální funkce orgánů a kostní dřeně, jak je definováno níže:

• Hemoglobin ≥ 9,0 g/dl
• Absolutní počet neutrofilů (ANC ≥1,5 (nebo 1,0) x (> 1500 na mm^3)
• Počet krevních destiček ≥ 75 x 109/l (>75 000 na mm^3)
• Sérový bilirubin ≤ 1,5 x ústavní horní hranice normálu (ULN).
• AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤ 2,5 x institucionální horní hranice normálu, pokud nejsou přítomny jaterní metastázy, v takovém případě musí být ≤ 5 x ULN
• Naměřená clearance kreatininu (CL) > 45 ml/min nebo vypočtená clearance kreatininu CL > 45 ml/min podle Cockcroft-Gaultova vzorce (Cockcroft a Gault 1976) nebo 24hodinovým sběrem moči pro stanovení clearance kreatininu:

Kritéria vyloučení:

Pacienti by neměli vstupovat do studie, pokud jsou splněna některá z následujících kritérií vyloučení:

1. Účast v další klinické studii s hodnoceným přípravkem během 4 týdnů před první dávkou studijní léčby
2. Současné zařazení do jiné klinické studie, pokud se nejedná o observační (neintervenční) klinickou studii nebo během období sledování intervenční studie

3. Jakákoli nevyřešená toxicita NCI CTCAE stupeň ≥2 z předchozí protinádorové léčby s výjimkou alopecie, vitiliga a laboratorních hodnot definovaných v kritériích pro zařazení

   • Pacienti s neuropatií stupně ≥2 budou hodnoceni případ od případu po konzultaci se studijním lékařem.
   • Pacienti s ireverzibilní toxicitou, u kterých se neočekává, že by se mohla exacerbovat léčbou Durvalumabem nebo Tremelimumabem, mohou být zařazeni pouze po konzultaci s lékařem studie.

4. Jakákoli souběžná chemoterapie, IP, biologická nebo hormonální terapie pro léčbu rakoviny.

   Současné použití hormonální terapie pro stavy nesouvisející s rakovinou (např. hormonální substituční terapie) je přijatelné.

5. Předběžná radioterapie v oblasti jater nebo selektivní vnitřní radioterapie
6. Velký chirurgický zákrok (jak je definován zkoušejícím) během 28 dnů před první dávkou IP. Poznámka: Lokální operace izolovaných lézí pro paliativní záměr je přijatelná.
7. Primární imunodeficience nebo alogenní transplantace orgánů v anamnéze.

8. Aktivní nebo dříve zdokumentované autoimunitní nebo zánětlivé poruchy (včetně zánětlivého onemocnění střev [např. kolitida nebo Crohnova choroba], divertikulitida [s výjimkou divertikulózy], systémový lupus erythematodes, syndrom sarkoidózy nebo Wegenerův syndrom [granulomatóza s polyangiitidou, Gravesova choroba, revmatoidní artritida, hypofyzitida, uveitida atd.]). Následující výjimky z tohoto kritéria:

   • Pacienti s vitiligem nebo alopecií
   • Pacienti s hypotyreózou (např. po Hashimotově syndromu) stabilní na hormonální substituci
   • Jakékoli chronické kožní onemocnění, které nevyžaduje systémovou léčbu
   • Pacienti bez aktivního onemocnění v posledních 5 letech mohou být zařazeni, ale pouze po konzultaci s lékařem studie
   • Pacienti s celiakií kontrolovaní pouze dietou
9. Nekontrolované interkurentní onemocnění, včetně, ale bez omezení na ně, probíhající nebo aktivní infekce, symptomatické městnavé srdeční selhání, nekontrolovaná hypertenze, nestabilní angina pectoris, srdeční arytmie, intersticiální plicní onemocnění, závažné chronické gastrointestinální stavy spojené s průjmem nebo psychiatrické onemocnění/sociální situace, které by mohly omezit dodržování požadavků studie, podstatně zvýšit riziko vzniku AE nebo ohrozit schopnost pacienta dát písemný informovaný souhlas

10. Anamnéza jiné primární malignity kromě

    • Malignita léčená s kurativním záměrem a bez známého aktivního onemocnění ≥ 5 let před první dávkou IP a s nízkým potenciálním rizikem recidivy
    • Adekvátně léčená nemelanomová rakovina kůže nebo lentigo maligna bez známek onemocnění
    • Adekvátně léčený karcinom in situ bez známek onemocnění
11. Leptomeningeální karcinomatóza v anamnéze
12. Přítomnost extrahepatálních metastáz (M1). Pacienti s podezřením na mozkové metastázy při screeningu by měli mít před vstupem do studie MRI (preferováno) nebo CT, každý nejlépe s IV kontrastem mozku.
13. Má neléčené metastázy do centrálního nervového systému (CNS) a/nebo karcinomatózní meningitidu identifikované buď na základním zobrazení mozku (RECIST) pro podrobnosti o zobrazovací modalitě) získané během období screeningu nebo identifikované před podepsáním ICF.
14. Anamnéza aktivní primární imunodeficience
15. Aktivní infekce včetně tuberkulózy (klinické vyšetření, které zahrnuje klinickou anamnézu, fyzikální vyšetření a rentgenové nálezy a testování na TBC v souladu s místní praxí), hepatitida B (známý pozitivní výsledek povrchového antigenu HBV (HBsAg)), hepatitida C nebo virus lidské imunodeficience ( pozitivní HIV 1/2 protilátky). Vhodné jsou pacienti s prodělanou nebo vyléčenou infekcí HBV (definovanou jako přítomnost jádrové protilátky proti hepatitidě B [anti-HBc] a nepřítomnost HBsAg). Pacienti pozitivní na protilátky proti hepatitidě C (HCV) jsou způsobilí pouze v případě, že je polymerázová řetězová reakce negativní na HCV RNA.

16. Současné nebo předchozí užívání imunosupresivní medikace během 14 dnů před první dávkou Durvalumabu nebo Tremelimumabu. Následující výjimky z tohoto kritéria:

    • Intranazální, inhalační, topické steroidy nebo lokální injekce steroidů (např. intraartikulární injekce)
    • Systémové kortikosteroidy ve fyziologických dávkách nepřesahujících 10 mg/den prednisonu nebo jeho ekvivalentu
    • Steroidy jako premedikace hypersenzitivních reakcí (např. premedikace CT vyšetření)

17. Příjem živé atenuované vakcíny do 30 dnů před první dávkou IP. Poznámka:

    Pacienti, pokud jsou zařazeni, by neměli dostávat živou vakcínu během IP a až 30 dnů po poslední dávce IP.

18. Pacientky, které jsou těhotné nebo kojící, nebo pacientky nebo pacientky s reprodukčním potenciálem, které nejsou ochotny používat účinnou antikoncepci od screeningu do 90 dnů po poslední dávce durvalumabu v monoterapii nebo 180 dnů po poslední dávce kombinované terapie durvalumab + tremelimumab.
19. Známá alergie nebo přecitlivělost na kterékoli ze studovaných léčiv nebo na kteroukoli pomocnou látku studovaného léčiva.
20. Předchozí randomizace nebo léčba v předchozí klinické studii Durvalumab a/nebo Tremelimumab bez ohledu na zařazení do léčebné větve.

21. Pacienti, kteří dříve dostávali anti-PD-1, anti-PD-L1 nebo anti-CTLA-4:

    • Nesmí mít toxicitu, která by vedla k trvalému přerušení předchozí imunoterapie.
    • Všechny nežádoucí účinky při předchozí imunoterapii musí před screeningem pro tuto studii zcela vymizet nebo vymizet na výchozí hodnotu.
    • Nesmí mít během předchozí imunoterapie AE související s imunitou ≥3. stupně nebo s imunitou související neurologickou nebo oční AE jakéhokoli stupně. POZNÁMKA: Pacienti s endokrinní AE ≤ 2. stupně se mohou zapsat, pokud jsou stabilně udržováni na vhodné substituční léčbě a jsou asymptomatičtí.
    • Nesmí vyžadovat použití další imunosuprese jiné než kortikosteroidy k léčbě AE, nemělo by se u nich objevit recidiva AE, pokud byla znovu vyvolána, a v současné době nevyžaduje udržovací dávky > 10 mg prednisonu nebo ekvivalentu denně.

22. Kontraindikováno SBRT:

    • Jakýkoli hepatocelulární karcinom > 25 cm
    • Celkový maximální součet hepatocelulárního karcinomu > 30 cm
    • Více než 3 samostatné jaterní uzliny
    • Přímé rozšíření nádoru do žaludku, dvanáctníku, tenkého střeva, tlustého střeva, společné nebo hlavní větve žlučového stromu
23. Trombóza / postižení hlavní portální žíly, kontralaterální portální žíly (Vp4) nebo dolní duté žíly (IVC)
24. Přítomnost klinicky významného ascitu jako ascitu vyžadujícího nefarmakologickou intervenci (např. paracentézu) nebo eskalaci farmakologické intervence k udržení symptomatické kontroly
25. Jaterní encefalopatie
26. Aktivní nebo dříve zdokumentované gastrointestinální krvácení z varixů