TACE y SBRT seguidos de inmunoterapia doble para reducir la estadificación del carcinoma hepatocelular

Criterios de inclusión:

Para su inclusión en el estudio, los pacientes deben cumplir los siguientes criterios:

1. Capaz de otorgar un consentimiento informado firmado que incluya el cumplimiento de los requisitos y restricciones enumerados en el formulario de consentimiento informado (ICF) y en este protocolo. Consentimiento informado por escrito y cualquier autorización requerida localmente obtenida del paciente/representante legal antes de realizar cualquier procedimiento relacionado con el protocolo, incluidas las evaluaciones de detección.

2. Diagnóstico de CHC irresecable confirmado patológicamente o realizado según

   Guía de práctica de 2010 de la Asociación Estadounidense para el Estudio de Enfermedades Hepáticas (AASLD):

   pacientes con cirrosis de cualquier etiología y pacientes con hepatitis B crónica (VHB) que pueden no tener cirrosis completamente desarrollada, la presencia de un nódulo hepático >1 cm y demostrado en una única imagen dinámica con contraste [ya sea tomografía computarizada (TC) o resonancia magnética imágenes (MRI)] de captación arterial intensa y "lavado" en fases venosa portal y retardada.

3. Hombre o mujer adulto mayor de 18 años al momento de ingresar al estudio
4. Puntuación del estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 o 1
5. Peso corporal >30 kg
6. Evidencia de estado posmenopáusico o prueba de embarazo en suero o orina negativa para pacientes femeninas premenopáusicas. Las mujeres serán consideradas posmenopáusicas si han estado amenorreicas durante 12 meses sin una causa médica alternativa. Se aplican los siguientes requisitos específicos por edad:
7. Las mujeres <50 años de edad se considerarían posmenopáusicas si han estado amenorreicas durante 12 meses o más después del cese de los tratamientos hormonales exógenos y si tienen niveles de hormona luteinizante y hormona estimulante del folículo en el rango posmenopáusico para la institución o se sometió a esterilización quirúrgica (ooforectomía bilateral o histerectomía).
8. Las mujeres de ≥50 años de edad se considerarían posmenopáusicas si han estado amenorreicas durante 12 meses o más después de suspender todos los tratamientos hormonales exógenos, si han tenido menopausia inducida por radiación con su última menstruación hace más de 1 año, si han tenido menopausia inducida por quimioterapia con su última menstruación. menstruación hace más de 1 año, o se sometieron a esterilización quirúrgica (ooforectomía bilateral, salpingectomía bilateral o histerectomía).
9. Debe tener una esperanza de vida de al menos 12 semanas.
10. El paciente está dispuesto y es capaz de cumplir con el protocolo durante la duración del estudio, incluido el tratamiento y las visitas y exámenes programados, incluido el seguimiento.
11. Tamaño del tumor 5-25 cm y número de lesiones ≤3
12. Se permite la afectación de la vena porta (Vp1-3): Vp1, presencia de un trombo tumoral distal a, pero no dentro, de las ramas de segundo orden de la vena porta; Vp2, presencia de un trombo tumoral en las ramas de segundo orden de la vena porta; Vp3, presencia de un trombo tumoral en las ramas de primer orden de la vena porta.
13. Volumen hepático menos volumen tumoral bruto (GTV) > 700 cc
14. Clase de función hepática Child-Pugh A-B7
15. Sin inmunoterapia previa
16. Los sujetos con infección por VHB concomitante confirmada (definida como HBsAg positiva o ADN del VHB detectable) que sean elegibles para la inclusión deben ser tratados con terapia antiviral (según la práctica institucional local) antes de la inscripción para garantizar una supresión viral adecuada (ADN del VHB < 2000 UI/ml). , debe permanecer en terapia antiviral durante la duración del estudio y continuar la terapia durante 6 meses después de la última dosis del producto en investigación.
17. Al menos una lesión medible según RECIST v1.1.

Función normal adecuada de órganos y médula tal como se define a continuación:

• Hemoglobina ≥ 9,0 g/dL
• Recuento absoluto de neutrófilos (RAN ≥1,5 (o 1,0) x (> 1500 por mm^3)
• Recuento de plaquetas ≥ 75 x 109/l (>75 000 por mm^3)
• Bilirrubina sérica ≤1,5 ​​x límite superior normal institucional (LSN).
• AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤2,5 x el límite superior normal institucional a menos que haya metástasis hepáticas, en cuyo caso debe ser ≤5x LSN
• Aclaramiento de creatinina (CL) medido >45 ml/min o Aclaramiento de creatinina calculado CL>45 ml/min mediante la fórmula de Cockcroft-Gault (Cockcroft y Gault 1976) o mediante recolección de orina de 24 horas para determinar el aclaramiento de creatinina:

Criterio de exclusión:

Los pacientes no deben ingresar al estudio si se cumple alguno de los siguientes criterios de exclusión:

1. Participación en otro estudio clínico con un producto en investigación dentro de las 4 semanas anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio.
2. Inscripción simultánea en otro estudio clínico, a menos que sea un estudio clínico observacional (no intervencionista) o durante el período de seguimiento de un estudio intervencionista.

3. Cualquier toxicidad no resuelta de grado ≥2 del NCI CTCAE procedente de tratamientos anticancerígenos previos, con excepción de alopecia, vitíligo y los valores de laboratorio definidos en los criterios de inclusión.

   • Los pacientes con neuropatía de grado ≥2 serán evaluados caso por caso después de consultar con el médico del estudio.
   • Los pacientes con toxicidad irreversible que no se espera razonablemente que se agrave con el tratamiento con Durvalumab o Tremelimumab pueden incluirse solo después de consultar con el Médico del estudio.

4. Cualquier quimioterapia, terapia IP, biológica u hormonal concurrente para el tratamiento del cáncer.

   Es aceptable el uso simultáneo de terapia hormonal para afecciones no relacionadas con el cáncer (p. ej., terapia de reemplazo hormonal).

5. Radioterapia previa a la región del hígado o radioterapia interna selectiva.
6. Procedimiento quirúrgico mayor (según lo definido por el investigador) dentro de los 28 días anteriores a la primera dosis de IP. Nota: Es aceptable la cirugía local de lesiones aisladas con fines paliativos.
7. Historia de inmunodeficiencia primaria o trasplante de órganos alogénicos.

8. Trastornos autoinmunes o inflamatorios activos o previamente documentados (incluida la enfermedad inflamatoria intestinal [p. ej., colitis o enfermedad de Crohn], diverticulitis [con excepción de diverticulosis], lupus eritematoso sistémico, síndrome de sarcoidosis o síndrome de Wegener [granulomatosis con poliangeítis, enfermedad de Graves, artritis reumatoide, hipofisitis, uveítis, etc]). Son excepciones a este criterio las siguientes:

   • Pacientes con vitiligo o alopecia
   • Pacientes con hipotiroidismo (p. ej., después del síndrome de Hashimoto) estables con reemplazo hormonal
   • Cualquier afección cutánea crónica que no requiera terapia sistémica.
   • Se pueden incluir pacientes sin enfermedad activa en los últimos 5 años, pero solo después de consultar con el médico del estudio.
   • Pacientes con enfermedad celíaca controlados sólo con dieta
9. Enfermedad intercurrente no controlada, que incluye, entre otras, infección activa o en curso, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, hipertensión no controlada, angina de pecho inestable, arritmia cardíaca, enfermedad pulmonar intersticial, afecciones gastrointestinales crónicas graves asociadas con diarrea o enfermedades psiquiátricas/situaciones sociales que limitar el cumplimiento de los requisitos del estudio, aumentar sustancialmente el riesgo de sufrir EA o comprometer la capacidad del paciente para dar su consentimiento informado por escrito

10. Historia de otra neoplasia maligna primaria excepto

    • Neoplasia maligna tratada con intención curativa y sin enfermedad activa conocida ≥5 años antes de la primera dosis de IP y de bajo riesgo potencial de recurrencia
    • Cáncer de piel no melanoma o lentigo maligno tratado adecuadamente sin evidencia de enfermedad
    • Carcinoma in situ adecuadamente tratado sin evidencia de enfermedad
11. Historia de carcinomatosis leptomeníngea
12. Presencia de metástasis extrahepáticas (M1). Los pacientes con sospecha de metástasis cerebrales en el momento de la selección deben someterse a una resonancia magnética (preferiblemente) o una tomografía computarizada, cada una preferiblemente con contraste intravenoso del cerebro antes de ingresar al estudio.
13. Tiene metástasis en el sistema nervioso central (SNC) y/o meningitis carcinomatosa no tratadas identificadas en las imágenes cerebrales de referencia (RECIST) para obtener detalles sobre la modalidad de imágenes) obtenidas durante el período de selección o identificadas antes de firmar la ICF.
14. Historia de inmunodeficiencia primaria activa.
15. Infección activa que incluye tuberculosis (evaluación clínica que incluye historia clínica, examen físico y hallazgos radiográficos, y pruebas de tuberculosis de acuerdo con la práctica local), hepatitis B (resultado positivo conocido del antígeno de superficie del VHB (HBsAg)), hepatitis C o virus de inmunodeficiencia humana ( Anticuerpos VIH 1/2 positivos). Son elegibles los pacientes con una infección por VHB pasada o resuelta (definida como la presencia de anticuerpos centrales de la hepatitis B [anti-HBc] y ausencia de HBsAg). Los pacientes positivos para el anticuerpo contra la hepatitis C (VHC) son elegibles solo si la reacción en cadena de la polimerasa es negativa para el ARN del VHC.

16. Uso actual o previo de medicamentos inmunosupresores dentro de los 14 días anteriores a la primera dosis de Durvalumab o Tremelimumab. Son excepciones a este criterio las siguientes:

    • Esteroides intranasales, inhalados, tópicos o inyecciones de esteroides locales (p. ej., inyección intraarticular)
    • Corticosteroides sistémicos en dosis fisiológicas que no excedan los 10 mg/día de prednisona o su equivalente.
    • Esteroides como premedicación para reacciones de hipersensibilidad (p. ej., premedicación para tomografía computarizada)

17. Recepción de vacuna viva atenuada dentro de los 30 días anteriores a la primera dosis de IP. Nota:

    Los pacientes, si están inscritos, no deben recibir vacunas vivas mientras reciben IP y hasta 30 días después de la última dosis de IP.

18. Pacientes mujeres que están embarazadas o amamantando o pacientes masculinos o femeninos en edad reproductiva que no están dispuestos a emplear un método anticonceptivo eficaz desde la detección hasta 90 días después de la última dosis de Durvalumab en monoterapia o 180 días después de la última dosis de la terapia combinada de Durvalumab + Tremelimumab.
19. Alergia o hipersensibilidad conocida a cualquiera de los fármacos del estudio o cualquiera de los excipientes del fármaco del estudio.
20. Aleatorización o tratamiento previo en un estudio clínico previo de Durvalumab y/o Tremelimumab, independientemente de la asignación al grupo de tratamiento.

21. Pacientes que hayan recibido previamente anti-PD-1, anti-PD-L1 o anti-CTLA-4:

    • No debe haber experimentado una toxicidad que haya llevado a la interrupción permanente de la inmunoterapia previa.
    • Todos los EA mientras reciben inmunoterapia previa deben haberse resuelto por completo o hasta el valor inicial antes de la selección para este estudio.
    • No debe haber experimentado un EA relacionado con el sistema inmunológico ≥Grado 3 o un EA neurológico u ocular relacionado con el sistema inmunológico de cualquier grado mientras recibía inmunoterapia previa. NOTA: Los pacientes con EA endocrino de ≤Grado 2 pueden inscribirse si se mantienen estables con una terapia de reemplazo adecuada y son asintomáticos.
    • No debe haber requerido el uso de inmunosupresión adicional distinta de los corticosteroides para el tratamiento de un EA, no haber experimentado recurrencia de un EA si se le vuelve a exponer y no necesita actualmente dosis de mantenimiento de > 10 mg de prednisona o equivalente por día.

22. Contraindicado de SBRT:

    • Cualquier carcinoma hepatocelular > 25 cm
    • Suma máxima total de carcinoma hepatocelular > 30 cm
    • Más de 3 nódulos hepáticos discretos
    • Extensión directa del tumor al estómago, duodeno, intestino delgado, intestino grueso, rama común o principal del árbol biliar.
23. Trombosis/afectación de la vena porta principal, vena porta contralateral (Vp4) o vena cava inferior (VCI)
24. Presencia de ascitis clínicamente significativa como ascitis que requiere intervención no farmacológica (p. ej., paracentesis) o intensificación de la intervención farmacológica para mantener el control sintomático.
25. Encefalopatía hepática
26. Sangrado por varices gastrointestinales activo o previamente documentado