脳浮腫を伴う急性肝不全患者における持続的腎代替療法の先制投与の安全性と有効性を評価する

仮説：研究者は、持続的腎代替療法の先制的投与は、サイトカインストーム、脳浮腫の改善において血漿交換に相乗的であり、脳浮腫を伴う非アセトアミノフェンALF患者の転帰を後期開始と比較して改善すると仮定している.

目的と目的 -

標的：

主要な

1) Prometheus Secondary による 21 日間の無移植生存率

1. 両群の脳浮腫と肝性脳症の改善効果を比較する
2. 治療の安全性を研究する（透析中低血圧の発生率、凝固障害、低体温症）
3. 両方のグループでの人工呼吸器と ICU 滞在期間
4. 動脈乳酸への影響
5. SIRSの改善
6. 全身血行動態および肺機能への影響
7. エンドトキシン、DAMPS、炎症誘発性サイトカイン、内皮機能および凝固に対する効果

方法論調査プロトコル

すべての患者は、次のように評価されます。

• 病歴と検査
• 急性事象の病因
• 深刻度評価指標
• 合併症がある場合 検査 動脈血ガス分析

• 血液学

  • CBC、プロトロンビン時間および INR
  • 末梢塗抹標本、レチックス
  • トロンボエラストグラム(ROTEM)
  • S.フィブリノーゲン値

• 生化学

  • 肝機能検査
  • 腎機能検査
  • 動脈アンモニア値
  • 血清乳酸
  • CRPとプロカルシトニン
  • S.フェリチンとLDH

• 急性イベントの病因:

  • 感染症の病因: IgM 抗 HAV、IgM 抗 HEV、IgM 抗 HBc (If HBsAg +ve)、IgM 抗 HDV (If HBsAg +ve)、総抗 HBc、抗 HCV
  • 非感染性の病因: 過去 4 週間の飲酒、肝毒性薬、ANA (>1: 80)、IgG

  • 非感染性の病因: 自己免疫マーカー、銅の研究、鉄の研究、HOMA IR、脾門脈軸のドップラーによる FBS 腹部の USG イメージング 腹部および脳の NCCT 脳浮腫の評価

    1. 視神経鞘径
    2. 経頭蓋ドップラー
    3. 心電図

研究集団：ALFの60人の患者が、1：1の比率で2つのグループに無作為化されます。

研究デザイン:

• ランダム化比較試験。
• この研究は、2021 年 5 月から 2023 年 3 月までにニューデリーの ILBS で肝臓科に入院した患者に対して実施されます。
• 研究グループは、CTスキャンで脳浮腫が記録され、動脈アンモニアが150 ug/dlを超える急性肝不全（ALF）の患者で構成されます 研究期間：2021年5月から2023年3月まで サンプルサイズの計算：現在、タイミングを調査する研究が不足していますしたがって、ALF患者のCRRTの数は、各グループで最低60人の患者30人が現在の研究に含まれます。

詳細なサイトカイン プロファイル、エンドトキシン アッセイ、内皮機能不全のマーカー、および生体エネルギーは、各グループの 10 人の患者のサブセットで実行されます。

介入: 継続的な腎代替療法

モニタリングと評価: 患者が集中治療室に入るまでは 1 時間ごと、その後は 1 か月間 7 日ごと

統計分析

• すべての変数は中央値 (範囲) で表されます
• 変数は、マンホイットニーの U 検定によって比較されます
• カテゴリ変数の場合 - カイ 2 乗またはフィッシャーの検定
• 生存分析は、cox 比例回帰分析を使用して行われます
• 数理生存確率はカプラン・マイヤーグラフで計算し、ログランク検定で比較する。

標準治療: すべての患者は、L-ICU に移動する前に、緊急時に脳浮腫の存在と重症度をスクリーニングするために、脳の単純 CT スキャンを受けます。 L-ICU では、患者は学際的なチームによって管理されます。 挿管と換気は、グレード3の脳症の発症またはCTスキャンでの脳浮腫の証拠に加えて、標準的な適応症に対して実施されます。 換気はフェンタニルとプロポフォールによって管理され、必要に応じて麻痺のためのアトラクリウムが使用されます。 すべての患者は、マクロ血行動態、全体的な組織灌流、および微小循環について常に監視されます。 マクロ血行動態パラメータには、平均動脈圧 (MAP)、心拍数、および 1 時間あたりの尿量の継続的なモニタリングが含まれていました。 全身血管抵抗（SVR）、一回拍出量変動（SVV）、心拍数（CI）、および心拍出量（CO）のリアルタイムモニタリングは、血行動態モニター（FloTrac™ システム 4.0、Edwards Lifesciences、カリフォルニア州、米国）によって行われます。 ) 可能な限り。 全体的な組織灌流の妥当性と微小循環の間接的な評価は、動脈乳酸の測定によって行われます。 水分管理は、重度の低アルブミン血症（血清アルブミンが2.5gm / dl未満）の患者にコロイド（5％アルブミン）を使用して、クリスタロイドで行われます。 ノルエピネフリンは、65 ～ 70 mm Hg の平均動脈圧を目標とするために使用される主要な昇圧剤になります。初期治療に反応しない患者には、低用量のヒドロコルチゾンとバソプレシンの静脈内投与を補助的に使用します。

脳浮腫：脳浮腫のモニタリングは、6～8時間ごとに7.5 MHzプローブを使用して両眼の視神経鞘径（ONSD）を測定することで実施されます。 これとは別に、瞳孔の大きさと反応、伸筋姿勢と足底反射の定期的な監視が6〜8時間ごとに行われます。 経頭蓋ドップラーは 6 ～ 8 時間ごとに行われます。 患者は連続注入として3％高張生理食塩水を受け取ります。最初は25ml / hrで開始し、145〜150mmol / Lの血清ナトリウムレベルを達成するために、1時間あたり5〜20mL（最大100ml /時）まで6時間ごとに滴定します。 腎不全のない患者には、20～30分かけて静脈内20%マンニトール(1g/kg IVボーラス)を投与する。 すべての患者はさらに、5日間静脈内N-アセチルシステインを受け取ります。定期的な脳波図（EEG）は、静脈内レベチラセタムによって管理される非痙攣発作をスクリーニングするために、すべての患者に対して毎日行われます。 凝固の評価は、ベースラインでROTEMによって実行され、その後必要に応じて実行されます。

標準量血漿交換のプロトコル

1. 標準容量血漿交換: SVPE 手順は、Spectra Optia (SPO、テルモ BCT、レイクウッド、コロラド州、米国) 連続フロー遠心アフェレーシス システムまたは Haemonetics MCS+ (ブレインツリー、マサチューセッツ州、米国) 間欠フロー遠心アフェレーシス システムのいずれかを使用して実行されます。ダブルルーメン中心静脈透析カテーテル。 すべての患者は、L-ICU への入院から最初の 6 時間以内に、1 セッションあたり 1.5 ～ 2.0 血漿量の目標量で血漿交換を受けます。 使用される補充液は、90% FFP および 10% 生理食塩水です。PE は、望ましい反応が得られるまで連続して実行されます。 [治験責任医師が以前に公開したプロトコルを使用]。
2. 各患者の SVPE のセッション数は、SVPE に対する臨床反応に基づいて決定されます。 臨床パラメーターの動的評価 (瞳孔サイズ、反応、および視神経鞘の直径によって評価される CE の兆候)、INR、乳酸、および動脈アンモニアは、各 TPE の後に実行されます。 INR の改善、および SVPE 後 12 および 24 時間で持続した 6 時間でのアンモニアの減少に伴う CE の兆候を示す患者では、その後のセッションは中止されます。 臨床的および/または生化学的パラメーターのいずれかで悪化を示す患者でも、PEは中止されます。 有害事象を発症する患者では、有害事象の重症度とその解消に応じて、PE手順が再開または中止されます。

無作為化は、臨床試験コーディネーターがコンピューターで生成した封印された封筒で 1:1 の比率を取ることによって行われます。

グループ 2: SMT - SMT グループに無作為に割り付けられた患者では、既存の標準プロトコルに従って CRRT が開始されます。

腎適応症（高カリウム血症、容量過負荷、乏尿または代謝性アシドーシスなど）を満たす血漿交換患者の2回のセッションにもかかわらず、高アンモニア血症が悪化している患者。

CRRTの開始までの時間は、無作為化後に両方のグループで記録されます。

継続的な腎代替療法は、Prisma および Prismaflex (Gambro) デバイスを使用して、血流が 150 ～ 180 mL/hr の範囲で、目標流出速度が 20 ～ 25 mL/kg/hr の連続静脈血液透析ろ過 (CVVHDF) として実施されます。 透析中は抗凝固薬を使用しませんでした。 CRRT は、脳浮腫が消失し、アンモニア濃度が 150 ug/dl 未満に低下するまで、または治療の副作用が発現するまで継続されます。