Bewertung der Sicherheit und Wirksamkeit der präventiven Verabreichung einer kontinuierlichen Nierenersatztherapie bei Patienten mit akutem Leberversagen mit Hirnödem

Hypothese: Die Forscher vermuten, dass die präventive Verabreichung einer kontinuierlichen Nierenersatztherapie synergistisch zum Plasmaaustausch bei der Linderung des Zytokinsturms und des Hirnödems wäre und die Ergebnisse bei Patienten mit nicht-Acetaminophen-ALF mit Hirnödem im Vergleich zu einem späten Beginn verbessern würde.

Ziel und Zweck -

ZIEL:

Primär

1) 21 Tage transplantationsfreies Überleben mit Prometheus Secondary

1. Vergleich der Verbesserungswirkung bei Hirnödem und hepatischer Enzephalopathie in beiden Gruppen
2. Untersuchung der Therapiesicherheit (Inzidenz intradialytischer Hypotonie, Gerinnungsstörung, Hypothermie)
3. Dauer der mechanischen Beatmung und des Aufenthalts auf der Intensivstation in beiden Gruppen
4. Einfluss auf das arterielle Laktat
5. Verbesserung des SIRS
6. Wirkung auf die systemische Hämodynamik und Lungenfunktion
7. Wirkung auf Endotoxin, DAMPS, entzündungsfördernde Zytokine, Endothelfunktionen und Gerinnung

Methodologie-Studienprotokoll

Alle Patienten werden wie folgt bewertet:

• Anamnese und Untersuchung
• Ätiologie des akuten Ereignisses
• Schweregradbewertungsindizes
• Komplikationen, falls vorhanden Untersuchungen Arterielle Blutgasanalyse

• Hämatologie

  • Blutbild, Prothrombinzeit und INR
  • Peripherer Abstrich, Retics
  • Thrombelastogramm (ROTEM)
  • S. Fibrinogenspiegel

• Biochemie

  • Leberfunktionstest
  • Nierenfunktionstest
  • Arterieller Ammoniakspiegel
  • Serumlaktat
  • CRP und Procalcitonin
  • S. Ferritin und LDH

• Ätiologie des akuten Ereignisses:

  • Infektiöse Ätiologie: IgM-Anti-HAV, IgM-Anti-HEV, IgM-Anti-HBc (wenn HBsAg +ve), IgM-anti-HDV (wenn HBsAg +ve), Gesamt-Anti-HBc, Anti-HCV
  • Nicht infektiöse Ätiologie: Alkoholexzesse in den letzten 4 Wochen, hepatotoxische Medikamente, ANA (>1: 80), IgG

  • Nicht infektiöse Ätiologie: Autoimmunmarker, Kupferstudien, Eisenstudien, HOMA IR, FBS Bildgebendes USG Abdomen mit Doppler für Spleno-Portalachse NCCT Abdomen und Gehirn Beurteilung des Hirnödems

    1. Durchmesser der Sehnervenscheide
    2. Transkranieller Doppler
    3. Elektroechokardiogramm

Studienpopulation: 60 Patienten mit ALF werden im Verhältnis 1:1 auf zwei Gruppen randomisiert.

Studiendesign:

• Eine randomisierte kontrollierte Studie.
• Die Studie wird an Patienten durchgeführt, die von Mai 2021 bis März 2023 in der Abteilung für Hepatologie am ILBS, Neu-Delhi, aufgenommen wurden
• Die Studiengruppe wird aus Patienten mit akutem Leberversagen (ALF) mit dokumentiertem Hirnödem im CT-Scan und arteriellem Ammoniak > 150 ug/dl bestehen Studienzeitraum: Mai 2021 bis März 2023 Berechnung der Stichprobengröße: Derzeit fehlen Studien, die den Zeitpunkt untersuchen von CRRT bei Patienten mit ALF, daher würden mindestens 60 Patienten 30 in jeder Gruppe in die aktuelle Studie eingeschlossen werden.

Das detaillierte Zytokinprofil, der Endotoxin-Assay, die Marker der endothelialen Dysfunktion und die Bioenergetik würden in einer Untergruppe von 10 Patienten in jeder Gruppe durchgeführt.

Intervention: Kontinuierliche Nierenersatztherapie

Überwachung und Beurteilung: Stündlich, bis der Patient auf der Intensivstation ist, dann alle 7 Tage für 1 Monat

statistische Analyse

• Alle Variablen sind als Median (Bereich) anzugeben.
• Die Variablen werden mit dem Mann-Whitney-U-Test verglichen
• Für kategoriale Variablen - Chi-Quadrat oder Fisher-Test
• Die Überlebensanalyse wird unter Verwendung einer cox-proportionalen Regressionsanalyse durchgeführt
• Die versicherungsmathematische Überlebenswahrscheinlichkeit wird mit einem Kaplan-Meier-Diagramm berechnet und mit einem Logrank-Test verglichen.

Medizinische Standardbehandlung: Alle Patienten werden einem einfachen CT-Scan des Gehirns unterzogen, um im Notfall das Vorhandensein und die Schwere eines Hirnödems zu untersuchen, bevor sie auf die L-ICU verlegt werden. Auf der L-ICU werden die Patienten von einem multidisziplinären Team betreut. Intubation und Beatmung werden bei Standardindikationen zusätzlich zur Entwicklung einer Grad-3-Enzephalopathie oder Anzeichen eines Hirnödems im CT-Scan durchgeführt. Die Beatmung wird durch Fentanyl und Propofol zusammen mit der Verwendung von Atracurium zur Lähmung gesteuert, wo immer dies erforderlich ist. Alle Patienten werden ständig auf Makrohämodynamik, globale Gewebeperfusion und Mikrozirkulation überwacht. Die makrohämodynamischen Parameter umfassten die kontinuierliche Überwachung des mittleren arteriellen Drucks (MAP), der Herzfrequenz und der Urinabgabe pro Stunde. Die Echtzeitüberwachung des systemischen Gefäßwiderstands (SVR), der Schlagvolumenvariation (SVV), des Herzindex (CI) und des Herzzeitvolumens (CO) erfolgt durch einen hämodynamischen Monitor (FloTrac™ System 4.0, Edwards Lifesciences, Kalifornien, USA ) soweit möglich. Die Angemessenheit der globalen Gewebedurchblutung und die indirekte Beurteilung der Mikrozirkulation werden durch Messung des arteriellen Laktats durchgeführt. Das Flüssigkeitsmanagement wird mit Kristalloiden durchgeführt, mit der Verwendung von Kolloiden (5 % Albumin) bei Patienten mit schwerer Hypoalbuminämie (Serumalbumin weniger als 2,5 g/dl). Norepinephrin wird der primäre Vasopressor sein, der verwendet wird, um einen mittleren arteriellen Druck von 65-70 mmHg anzustreben. mit begleitender Anwendung von niedrig dosiertem intravenösem Hydrocortison und Vasopressin bei Patienten, die auf die Initialtherapie nicht ansprechen.

Hirnödem: Die Überwachung des Hirnödems erfolgt durch Messung des Sehnervenscheidendurchmessers (ONSD) in beiden Augen mit einer 7,5-MHz-Sonde alle 6-8 Stunden. Abgesehen davon wird alle 6-8 Stunden eine routinemäßige Überwachung der Pupillengröße und -reaktionen, Streckhaltung und Plantarreflexe durchgeführt. Transkranieller Doppler würde alle 6-8 Stunden durchgeführt werden. Die Patienten erhalten 3 %ige hypertone Kochsalzlösung als Dauerinfusion, beginnend mit 25 ml/h und titriert 6 stündlich auf 5 bis 20 ml pro Stunde (maximal 100 ml/h), um Serum-Natriumspiegel zwischen 145-150 mmol/l zu erreichen. Personen ohne Nierenversagen wird intravenös 20 % Mannitol (1 g/kg IV Bolus) über 20 bis 30 Minuten verabreicht. Alle Patienten erhalten zusätzlich intravenös N-Acetylcystein für 5 Tage. Bei allen Patienten wird täglich ein routinemäßiges Elektroenzephalogramm (EEG) durchgeführt, um auf nicht-konvulsive Anfälle zu achten, die durch intravenöses Levetiracetam behandelt werden. Die Beurteilung der Gerinnung wird von ROTEM zu Studienbeginn und anschließend nach Bedarf durchgeführt.

Protokoll für den Plasmaaustausch mit Standardvolumen

1. Standardvolumen-Plasmaaustausch: SVPE-Verfahren werden entweder mit dem zentrifugalen Apheresesystem Spectra Optia (SPO, Terumo BCT, Lakewood, CO, USA) oder dem intermittierenden Durchfluss-Zentrifugalapheresesystem Haemonetics MCS+ (Braintree, MA, USA) über a doppellumiger zentralvenöser Dialysekatheter. Alle Patienten erhalten innerhalb der ersten 6 Stunden nach Aufnahme auf die L-ICU einen Plasmaaustausch mit einem Zielvolumen von 1,5 bis 2,0 Plasmavolumina pro Sitzung. Die verwendete Ersatzflüssigkeit besteht aus 90 % FFP und 10 % normaler Kochsalzlösung. Die PE wird an aufeinanderfolgenden Tagen durchgeführt, bis das gewünschte Ansprechen erreicht ist. [unter Verwendung des zuvor veröffentlichten Protokolls des Ermittlers].
2. Die Anzahl der SVPE-Sitzungen bei jedem Patienten wird basierend auf dem klinischen Ansprechen auf SVPE entschieden. Nach jeder TPE wird eine dynamische Bewertung der klinischen Parameter (Anzeichen von CE, bewertet anhand von Pupillengröße, Reaktion und Durchmesser der Sehnervenscheide), INR, Laktat und arteriellem Ammoniak durchgeführt. Bei Patienten mit einer Verbesserung der INR und Anzeichen von CE zusammen mit einer Verringerung des Ammoniaks nach 6 Stunden, die 12 und 24 Stunden nach der SVPE anhielt, werden nachfolgende Sitzungen abgebrochen. PE wird auch bei Patienten abgesetzt, die eine Verschlechterung der klinischen und/oder biochemischen Parameter zeigen würden. Bei Patienten, die unerwünschte Ereignisse entwickeln, wird das PE-Verfahren abhängig von der Schwere des unerwünschten Ereignisses und seiner Auflösung wieder aufgenommen oder abgebrochen.

Die Randomisierung erfolgt durch Entnahme eines 1:1-Verhältnisses durch computergenerierte versiegelte Umschläge durch den Koordinator der klinischen Studie. Gruppe 1 – Präemptive CRRT: Bei Patienten, die für frühe CRRT randomisiert wurden, würde eine CRRT innerhalb von 12 Stunden nach der Randomisierung eingeleitet werden.

Gruppe 2: SMT – Bei Patienten, die in die SMT-Gruppe randomisiert wurden, würde eine CRRT gemäß dem bestehenden Standardprotokoll eingeleitet werden.

bei Patienten mit sich verschlechternder Hyperammonämie trotz zweier Sitzungen mit Plasmaaustauschpatienten mit renalen Indikationen (Hyperkaliämie, Volumenüberlastung, Oligurie oder metabolische Azidose usw.).

Die Zeit bis zum Beginn der CRRT würde in beiden Gruppen nach der Randomisierung aufgezeichnet.

Die kontinuierliche Nierenersatztherapie wird als kontinuierliche venovenöse Hämodiafiltration (CVVHDF) unter Verwendung von Prisma- und Prismaflex-Geräten (Gambro) mit Blutflüssen im Bereich von 150–180 ml/h und angestrebten Ausflussraten von 20–25 ml/kg/h verabreicht. Antikoagulation wurde während der Dialyse nicht verwendet. Die CRRT würde bis zum Abklingen des Hirnödems und bis zur Abnahme des Ammoniakspiegels unter 150 ug/dl oder bei Patienten, die Nebenwirkungen der Therapie entwickeln, fortgesetzt.