För att utvärdera säkerheten och effekten av förebyggande administrering av kontinuerlig njurersättningsterapi hos patienter med akut leversvikt med cerebralt ödem

Hypotes: Utredaren antar att förebyggande administrering av kontinuerlig njurersättningsterapi skulle vara synergistisk för plasmautbyte för att lindra cytokinstormen, cerebralt ödem och förbättra resultaten hos patienter med icke-acetaminophen ALF med cerebralt ödem jämfört med sen initiering.

Mål och mål -

SYFTE:

Primär

1) 21 dagars transplantationsfri överlevnad med Prometheus Secondary

1. Att jämföra förbättringseffekten vid hjärnödem och leverencefalopati i båda grupperna
2. För att studera säkerheten vid behandling (förekomst av intradialytisk hypotoni, försämrad koagulation, hypotermi)
3. Varaktighet för mekanisk ventilation och ICU-vistelse i båda grupperna
4. Påverkan på arteriellt laktat
5. Förbättring i SIRS
6. Effekt på systemisk hemodynamik och lungfunktion
7. Effekt på endotoxin, DAMPS, pro-inflammatoriska cytokiner, endotelfunktioner och koagulation

Metodstudieprotokoll

Alla patienter kommer att utvärderas enligt följande:

• Klinisk historia och undersökning
• Etiologi av akut händelse
• Allvarlighetsbedömningsindex
• Eventuella komplikationer Undersökningar Arteriell blodgasanalys

• Hematologi

  • CBC, protrombintid och INR
  • Perifert utstryk, Retics
  • Tromboelastogram (ROTEM)
  • S.Fibrinogennivå

• Biokemi

  • Test av leverfunktion
  • Njurfunktionstest
  • Arteriella ammoniaknivåer
  • Serumlaktat
  • CRP och prokalcitonin
  • S. Ferritin och LDH

• Etiologi för akut händelse:

  • Infektiös etiologi: IgM anti HAV, IgM anti HEV, IgM anti HBc (Om HBsAg +ve), IgM anti HDV (Om HBsAg +ve), total antiHBc, anti HCV
  • Icke-infektiös etiologi: alkoholpåfyllning under de senaste 4 veckorna, hepatotoxiska läkemedel, ANA (>1:80), IgG

  • Icke-infektiös etiologi: Autoimmuna markörer, kopparstudier, järnstudier, HOMA IR, FBS Imaging USG abdomen med Doppler för spleno-portalaxel NCCT abdomen och hjärnan Bedömning av cerebralt ödem

    1. Diameter på synnervens slida
    2. Transkraniell doppler
    3. Elektrokokardiogram

Studiepopulation: 60 patienter med ALF kommer att randomiseras till två grupper i förhållandet 1:1.

Studera design:

• En randomiserad kontrollerad studie.
• Studien kommer att genomföras på patienter inlagda på Hepatologiavdelningen från maj 2021 till mars 2023 på ILBS, New Delhi
• Studiegruppen kommer att bestå av patienter med akut leversvikt (ALF) med dokumenterat cerebralt ödem på CT-skanning och arteriell ammoniak >150 ug/dl Studieperiod: maj 2021 till mars 2023 Beräkning av provstorlek: För närvarande finns det brist på studier som undersöker tidpunkten av CRRT hos patienter med ALF, därför skulle minst 60 patienter 30 i varje grupp inkluderas i den aktuella studien.

Den detaljerade cytokinprofilen, endotoxinanalysen, markörer för endoteldysfunktion och bioenergetik skulle utföras i en undergrupp av 10 patienter i varje grupp.

Intervention: Kontinuerlig njurersättningsterapi

Övervakning och bedömning: En gång i timmen tills patienten är på intensivvårdsavdelningen sedan var 7:e dag i 1 månad

Statistisk analys

• Alla variabler ska uttryckas i median (intervall)
• Variabler kommer att jämföras med Mann-Whitney U-test
• För kategoriska variabler - Chi-Square eller Fishers test
• Överlevnadsanalys kommer att göras med hjälp av cox-proportionell regressionsanalys
• Aktuariella sannolikhet för överlevnad ska beräknas med Kaplan-Meier-graf och jämföras med log-rank test.

Standard medicinsk behandling: Alla patienter kommer att genomgå en vanlig CT-skanning av hjärnan för att undersöka förekomsten och svårighetsgraden av hjärnödem i nödsituationen innan de flyttas till L-ICU. På L-ICU kommer patienter att hanteras av ett multidisciplinärt team. Intubation och ventilation kommer att utföras för standardindikationer utöver utveckling av encefalopati av grad 3 eller tecken på hjärnödem vid CT-skanning. Ventilation kommer att hanteras av fentanyl och propofol tillsammans med användning av atracurium för förlamning där så krävs. Alla patienter kommer att övervakas konstant med avseende på makro-hemodynamik, global vävnadsperfusion och mikrocirkulation. De makro-hemodynamiska parametrarna inkluderade kontinuerlig övervakning av medelartärtryck (MAP), hjärtfrekvens och urinproduktion per timme. Realtidsövervakningen av systemiskt vaskulärt motstånd (SVR), slagvolymvariation (SVV), hjärtindex (CI) och hjärtminutvolym (CO) kommer att göras av en hemodynamisk monitor (FloTrac™ system 4.0, Edwards Lifesciences, Kalifornien, USA) ) där det är möjligt. Global vävnadsperfusionstillräcklighet och indirekt bedömning av mikrocirkulationen kommer att göras genom mätning av arteriellt laktat. Vätskehantering kommer att göras med kristalloider, med användning av kolloider (5 % albumin) hos patienter med svår hypoalbuminemi (serumalbumin mindre än 2,5 gm/dl). Noradrenalin kommer att vara den primära vasopressorn som används för att rikta ett medelartärtryck på 65-70 mm Hg. med tilläggsanvändning av intravenös lågdos hydrokortison och vasopressin hos patienter som inte svarar på initial behandling.

Cerebralt ödem: Övervakningen av cerebralt ödem kommer att utföras genom att mäta synnervens manteldiameter (ONSD) i båda ögonen med hjälp av en 7,5 MHz sond var 6-8:e timme. Bortsett från detta kommer rutinmässig övervakning av pupillstorlek och reaktioner, extensorhållning och plantarreflexer att utföras var 6-8:e timme. Transkraniell doppler skulle göras var 6-8:e timme. Patienterna kommer att få 3 % hypertonisk koksaltlösning som en kontinuerlig infusion, som initialt startas med 25 ml/timme och titreras 6 timmar per timme till mellan 5 och 20 ml per timme (maximalt 100 ml/timme) för att uppnå serumnatriumnivåer mellan 145-150 mmol/l. Intravenös 20 % mannitol (1 g/kg IV bolus) under 20 till 30 minuter kommer att administreras till dem utan njursvikt. Alla patienter kommer dessutom att få intravenöst N-acetylcystein under 5 dagar. Rutinmässigt elektroencefalogram (EEG) kommer att göras för alla patienter dagligen för att screena för icke-konvulsiva anfall som kommer att hanteras med intravenöst levetiracetam. Bedömning av koagulation kommer att utföras av ROTEM vid baslinjen och därefter vid behov.

Protokoll för plasmautbyte med standardvolymer

1. Standard-volym plasmautbyte: SVPE-procedurer kommer att utföras med antingen Spectra Optia (SPO, Terumo BCT, Lakewood, CO, USA) kontinuerligt flöde centrifugal aferessystem eller Haemonetics MCS+ (Braintree, MA, USA) intermittent flöde centrifugal aferessystem via ett dubbellumen central vendialyskateter. Alla patienter kommer att få plasmautbyte inom de första 6 timmarna efter inläggning på L-ICU tillsammans med en målvolym på 1,5 till 2,0 plasmavolymer per session. Den ersättningsvätska som används kommer att vara 90 % FFP och 10 % normal koksaltlösning. PE kommer att utföras på på varandra följande dagar tills önskat svar uppnås. [med hjälp av utredarens tidigare publicerade protokoll].
2. Antalet sessioner med SVPE för varje patient kommer att bestämmas baserat på det kliniska svaret på SVPE. Dynamisk bedömning av de kliniska parametrarna (tecken på CE som utvärderas av pupillstorlek, reaktion och synnervens slida), INR, laktat och arteriell ammoniak kommer att utföras efter varje TPE. Hos patienter med en förbättring av INR och tecken på CE tillsammans med en minskning av ammoniak vid 6 timmar som var ihållande 12 och 24 timmar efter SVPE, kommer efterföljande sessioner att avbrytas. PE kommer också att avbrytas hos patienter som skulle visa försämring i antingen kliniska och/eller biokemiska parametrar. Hos patienter som kommer att utveckla biverkningar kommer PE-proceduren att återupptas eller avbrytas beroende på biverkningens svårighetsgrad och dess lösning.

Randomisering kommer att göras genom att ta 1:1-förhållandet av datorgenererade förseglade kuvert av den kliniska prövningskoordinatorn Grupp 1-Preemptiv CRRT: Hos patienter som randomiserats till tidig CRRT, skulle CRRT initieras inom 12 timmar efter randomisering.

Grupp 2: SMT - Hos patienter som randomiserats till SMT-grupp, skulle CRRT initieras enligt det befintliga standardprotokollet.

hos patienter med försämrad hyperammonemi trots två sessioner med plasmautbytespatienter som möter njurindikationer (hyperkalemi, volymöverbelastning, oliguri eller metabol acidos etc).

Tiden till initiering av CRRT skulle registreras i båda grupperna efter randomisering.

Kontinuerlig njurersättningsterapi kommer att administreras som kontinuerlig venovenös hemodiafiltrering (CVVHDF) med Prisma och Prismaflex (Gambro) enheter, med blodflöden på 150-180 ml/timme och målavloppshastigheter på 20 - 25 ml/kg/timme. Antikoagulation användes inte under dialys. CRRT skulle fortsätta tills hjärnödem försvunnit och ammoniaknivåerna minskade under 150 ug/dl eller hos de som utvecklar biverkningar av behandlingen.