Valutare la sicurezza e l'efficacia della somministrazione preventiva della terapia sostitutiva renale continua in pazienti con insufficienza epatica acuta con edema cerebrale

Ipotesi: lo sperimentatore ipotizza che la somministrazione preventiva della terapia sostitutiva renale continua sarebbe sinergica allo scambio plasmatico nel migliorare la tempesta di citochine, l'edema cerebrale e migliorare i risultati nei pazienti con ALF non paracetamolo con edema cerebrale rispetto all'inizio tardivo.

Scopo e Obiettivo -

SCOPO:

Primario

1) Sopravvivenza libera da trapianto a 21 giorni con Prometheus Secondary

1. Confrontare l'effetto di miglioramento nell'edema cerebrale e nell'encefalopatia epatica in entrambi i gruppi
2. Studiare la sicurezza della terapia (incidenza di ipotensione intradialitica, compromissione della coagulazione, ipotermia)
3. Durata della ventilazione meccanica e degenza in terapia intensiva in entrambi i gruppi
4. Impatto sul lattato arterioso
5. Miglioramento della SIRS
6. Effetto sull'emodinamica sistemica e sulla funzione polmonare
7. Effetto su endotossine, DAMPS, citochine pro-infiammatorie, funzioni endoteliali e coagulazione

Metodologia Protocollo di studio

Tutti i pazienti saranno valutati come segue:

• Storia clinica ed esame
• Eziologia dell'evento acuto
• Indici di valutazione della gravità
• Eventuali complicazioni Indagini Emogasanalisi arteriosa

• Ematologia

  • CBC, tempo di protrombina e INR
  • Striscio periferico, Retici
  • Tromboelastogramma (ROTEM)
  • Livello di S.Fibrinogeno

• Biochimica

  • Test di funzionalità epatica
  • Test di funzionalità renale
  • Livelli arteriosi di ammoniaca
  • Lattato sierico
  • CRP e procalcitonina
  • S.Ferritina e LDH

• Eziologia dell'evento acuto:

  • Eziologia infettiva: IgM anti HAV, IgM anti HEV, IgM anti HBc (se HBsAg +ve), IgM anti HDV (se HBsAg +ve), totale antiHBc, anti HCV
  • Eziologia non infettiva: abbuffate di alcol nelle ultime 4 settimane, farmaci epatotossici, ANA (>1:80), IgG

  • Eziologia non infettiva: marcatori autoimmuni, studi sul rame, studi sul ferro, HOMA IR, FBS Imaging USG addome con Doppler per asse spleno-portale NCCT addome e cervello Valutazione dell'edema cerebrale

    1. Diametro della guaina del nervo ottico
    2. Doppler transcranico
    3. Elettroecocardiogramma

Popolazione in studio: 60 pazienti con ALF saranno randomizzati in due gruppi in rapporto 1:1.

Disegno dello studio:

• Uno studio controllato randomizzato.
• Lo studio sarà condotto su pazienti ricoverati presso il Dipartimento di Epatologia da maggio 2021 a marzo 2023 presso ILBS, Nuova Delhi
• Il gruppo di studio comprenderà pazienti con insufficienza epatica acuta (ALF) con edema cerebrale documentato alla TAC e ammoniaca arteriosa >150 ug/dl Periodo di studio: da maggio 2021 a marzo 2023 Calcolo della dimensione del campione: attualmente mancano studi che indaghino sulla tempistica di CRRT in pazienti con ALF, quindi un minimo di 60 pazienti 30 in ciascun gruppo sarebbe incluso nello studio attuale.

Il profilo dettagliato delle citochine, il dosaggio delle endotossine, i marcatori di disfunzione endoteliale e la bioenergetica verrebbero eseguiti in un sottogruppo di 10 pazienti in ciascun gruppo.

Intervento: terapia sostitutiva renale continua

Monitoraggio e valutazione: ogni ora fino a quando il paziente è nell'unità di terapia intensiva, quindi ogni 7 giorni per 1 mese

analisi statistica

• Tutte le variabili devono essere espresse in mediana (intervallo)
• Le variabili saranno confrontate con il test U di Mann-Whitney
• Per le variabili categoriali - Chi-quadrato o test di Fisher
• L'analisi di sopravvivenza sarà effettuata utilizzando l'analisi di regressione proporzionale di Cox
• La probabilità attuariale di sopravvivenza deve essere calcolata mediante grafico di Kaplan-Meier e confrontata mediante test log-rank.

Trattamento medico standard: tutti i pazienti saranno sottoposti a semplice TAC del cervello per verificare la presenza e la gravità dell'edema cerebrale in emergenza prima di essere trasferiti in L-ICU. In terapia intensiva i pazienti saranno gestiti da un team multidisciplinare. L'intubazione e la ventilazione saranno intraprese per indicazioni standard oltre allo sviluppo di encefalopatia di grado 3 o evidenza di edema cerebrale alla TAC. La ventilazione sarà gestita da fentanil e propofol insieme all'uso di atracurio per la paralisi ove richiesto. Tutti i pazienti saranno monitorati costantemente per la macroemodinamica, la perfusione tissutale globale e la microcircolazione. I parametri macroemodinamici includevano il monitoraggio continuo della pressione arteriosa media (MAP), della frequenza cardiaca e della produzione oraria di urina. Il monitoraggio in tempo reale della resistenza vascolare sistemica (SVR), della variazione della gittata sistolica (SVV), dell'indice cardiaco (CI) e della gittata cardiaca (CO) sarà effettuato da un monitor emodinamico (FloTrac™ system 4.0, Edwards Lifesciences, California, USA ) ovunque possibile. L'adeguatezza della perfusione tissutale globale e la valutazione indiretta del microcircolo saranno effettuate mediante misurazione del lattato arterioso. La gestione dei fluidi sarà effettuata con cristalloidi, con l'uso di colloidi (albumina al 5%) in pazienti con grave ipoalbuminemia (albumina sierica inferiore a 2,5 g/dl). La norepinefrina sarà il principale vasopressore utilizzato per raggiungere una pressione arteriosa media di 65-70 mm di Hg. con l'uso aggiuntivo di idrocortisone per via endovenosa a basso dosaggio e vasopressina in pazienti che non rispondono alla terapia iniziale.

Edema cerebrale: Il monitoraggio dell'edema cerebrale verrà eseguito misurando il diametro della guaina del nervo ottico (ONSD) in entrambi gli occhi utilizzando una sonda da 7,5 MHz ogni 6-8 ore. Oltre a questo, il monitoraggio di routine delle dimensioni e delle reazioni pupillari, della postura dell'estensore e dei riflessi plantari verrà eseguito ogni 6-8 ore. Il doppler transcranico verrebbe eseguito ogni 6-8 ore. I pazienti riceveranno una soluzione salina ipertonica al 3% come infusione continua, inizialmente iniziata a 25 ml/ora e titolata ogni 6 ore tra 5 e 20 ml/ora (massimo 100 ml/ora) per raggiungere livelli sierici di sodio tra 145-150 mmol/L. Mannitolo al 20% per via endovenosa (1 g / kg di bolo IV) per 20-30 minuti verrà somministrato a quelli senza insufficienza renale. Tutti i pazienti riceveranno inoltre N-acetilcisteina per via endovenosa per 5 giorni. L'elettroencefalogramma (EEG) di routine verrà eseguito quotidianamente per tutti i pazienti per lo screening di crisi non convulsive che saranno gestite da levetiracetam per via endovenosa. La valutazione della coagulazione sarà eseguita da ROTEM al basale e successivamente come richiesto.

Protocollo per lo scambio di plasma a volume standard

1. Scambio di plasma a volume standard: le procedure SVPE verranno eseguite utilizzando il sistema di aferesi centrifuga a flusso continuo Spectra Optia (SPO, Terumo BCT, Lakewood, CO, USA) o il sistema di aferesi centrifuga a flusso intermittente Haemonetics MCS+ (Braintree, MA, USA) tramite un catetere venoso centrale per dialisi a doppio lume. Tutti i pazienti riceveranno lo scambio di plasma entro le prime 6 ore dal ricovero in terapia intensiva unitamente a un volume target compreso tra 1,5 e 2,0 volumi plasmatici per sessione. Il fluido sostitutivo utilizzato sarà al 90% FFP e al 10% di soluzione salina normale. La PE verrà eseguita in giorni consecutivi fino al raggiungimento della risposta desiderata. [utilizzando il protocollo precedentemente pubblicato dallo sperimentatore].
2. Il numero di sessioni di SVPE in ciascun paziente sarà deciso in base alla risposta clinica a SVPE. La valutazione dinamica dei parametri clinici (segni di CE valutati dalla dimensione della pupilla, reazione e diametro della guaina del nervo ottico), INR, lattato e ammoniaca arteriosa saranno eseguiti dopo ogni TPE. Nei pazienti con un miglioramento dell'INR e segni di CE insieme a una riduzione dell'ammoniaca a 6 ore che è stata mantenuta a 12 e 24 ore dopo SVPE, le sessioni successive verranno interrotte. La PE sarà inoltre interrotta nei pazienti che mostrerebbero un peggioramento dei parametri clinici e/o biochimici. Nei pazienti che svilupperanno eventi avversi, la procedura EP verrà ripresa o interrotta a seconda della gravità dell'evento avverso e della sua risoluzione.

La randomizzazione verrà effettuata prendendo un rapporto 1: 1 da buste sigillate generate al computer dal coordinatore della sperimentazione clinica Gruppo 1-CRRT preventiva: nei pazienti randomizzati a CRRT precoce, la CRRT dovrebbe essere iniziata entro 12 ore dalla randomizzazione.

Gruppo 2: SMT - Nei pazienti randomizzati al gruppo SMT, la CRRT verrebbe avviata secondo il protocollo standard esistente.

in pazienti con iperammoniemia in peggioramento nonostante due sessioni di scambio plasmatico pazienti che soddisfano indicazioni renali (iperkaliemia, sovraccarico di volume, oliguria o acidosi metabolica ecc.).

Il tempo all'inizio della CRRT sarebbe stato registrato in entrambi i gruppi dopo la randomizzazione.

La terapia sostitutiva renale continua verrà somministrata come emodiafiltrazione venovenosa continua (CVVHDF) utilizzando dispositivi Prisma e Prismaflex (Gambro), con flussi sanguigni compresi tra 150 e 180 mL/h e tassi di effluente target di 20-25 mL/kg/h. L'anticoagulazione non è stata utilizzata durante la dialisi. La CRRT verrebbe continuata fino alla risoluzione dell'edema cerebrale e alla diminuzione dei livelli di ammoniaca al di sotto di 150 ug/dl o in coloro che sviluppano effetti avversi della terapia.