评估先发制人连续性肾脏替代治疗对伴有脑水肿的急性肝功能衰竭患者的安全性和有效性

假设：研究者假设，与延迟开始相比，抢先给予持续性肾脏替代治疗将与血浆交换协同改善细胞因子风暴、脑水肿，并改善伴有脑水肿的非对乙酰氨基酚 ALF 患者的预后。

目的和目标 -

目的：

基本的

1) Prometheus Secondary 的 21 天无移植生存期

1. 比较两组脑水肿及肝性脑病的改善效果
2. 研究治疗的安全性（透析中低血压、凝血障碍、体温过低的发生率）
3. 两组机械通气时间及入住ICU时间
4. 对动脉乳酸的影响
5. SIRS 的改进
6. 对全身血流动力学和肺功能的影响
7. 对内毒素、DAMPS、促炎细胞因子、内皮功能和凝血的影响

方法研究协议

将对所有患者进行如下评估：

• 临床病史和检查
• 急性事件的病因学
• 严重性评估指标
• 并发症（如有） 检查 动脉血气分析

• 血液学

  • CBC、凝血酶原时间和 INR
  • 周边涂片，网纹
  • 血栓弹力图（ROTEM）
  • S.纤维蛋白原水平

• 生物化学

  • 肝功能检测
  • 肾功能检查
  • 动脉血氨水平
  • 血清乳酸
  • CRP 和降钙素原
  • S.铁蛋白和LDH

• 急性事件的病因：

  • 传染性病因：IgM 抗 HAV、IgM 抗 HEV、IgM 抗 HBc（如果 HBsAg +ve）、IgM 抗 HDV（如果 HBsAg +ve）、总抗 HBc、抗 HCV
  • 非感染性病因：过去 4 周酗酒、肝毒性药物、ANA (>1: 80)、IgG

  • 非感染性病因学：自身免疫标记物、铜研究、铁研究、HOMA IR、FBS 超声造影腹部多普勒脾门静脉轴 NCCT 腹部和大脑脑水肿评估

    1. 视神经鞘直径
    2. 经颅多普勒
    3. 心电图

研究人群：60 名 ALF 患者将以 1:1 的比例随机分配到两组。

学习规划：

• 一项随机对照研究。
• 该研究将针对 2021 年 5 月至 2023 年 3 月在新德里 ILBS 肝病科收治的患者进行
• 研究组将包括急性肝衰竭 (ALF) 患者，CT 扫描记录有脑水肿且动脉血氨 >150 ug/dl 研究时间：2021 年 5 月至 2023 年 3 月 样本量计算：目前缺乏调查时间的研究因此，ALF 患者中 CRRT 的最少 60 名患者（每组 30 名）将被纳入当前研究。

详细的细胞因子概况、内毒素测定、内皮功能障碍标志物和生物能量学将在每组 10 名患者的子集中进行。

干预：持续性肾脏替代治疗

监测和评估：每小时一次，直到患者进入重症监护病房，然后每 7 天一次，持续 1 个月

统计分析

• 所有变量应以中位数（范围）表示
• 变量将通过 Mann-Whitney U 检验进行比较
• 对于分类变量 - 卡方检验或 Fisher 检验
• 将使用 cox 比例回归分析进行生存分析
• 精算生存概率应通过Kaplan-Meier图计算并通过对数秩检验进行比较。

标准药物治疗：所有患者都将接受脑部普通 CT 扫描，以筛查紧急情况下脑水肿的存在和严重程度，然后再转移到 L-ICU。 在 L-ICU，患者将由多学科团队管理。 除了出现 3 级脑病或 CT 扫描显示脑水肿证据外，还将针对标准适应症进行插管和通气。 通气将由芬太尼和异丙酚控制，并在需要时使用阿曲库铵进行麻痹。 将持续监测所有患者的宏观血流动力学、整体组织灌注和微循环。 宏观血流动力学参数包括连续监测平均动脉压 (MAP)、心率和每小时尿量。 全身血管阻力（SVR）、每搏输出量变异（SVV）、心脏指数（CI）和心输出量（CO）的实时监测将通过血流动力学监测仪（FloTrac™ system 4.0, Edwards Lifesciences, California, US ) 在可行的情况下。 整体组织灌注充分性和微循环的间接评估将通过测量动脉乳酸来完成。 流体管理将使用晶体液进行，在严重低白蛋白血症（血清白蛋白低于 2.5gm/dl）的患者中使用胶体液（5% 白蛋白）。 去甲肾上腺素将是主要的血管加压药，用于将平均动脉压控制在 65-70 毫米汞柱。在对初始治疗无反应的患者中辅助使用静脉内低剂量氢化可的松和加压素。

脑水肿：脑水肿的监测将每 6-8 小时使用 7.5 MHz 探头测量双眼的视神经鞘直径 (ONSD)。 除此之外，每 6-8 小时将对瞳孔大小和反应、伸肌姿势和足底反射进行常规监测。 经颅多普勒检查每 6-8 小时进行一次。 患者将接受 3% 高渗盐水作为连续输注，最初以 25 毫升/小时开始，然后每小时滴定 6 次至 5 至 20 毫升/小时（最大 100 毫升/小时），以达到 145-150 毫摩尔/升之间的血清钠水平。 将在 20 至 30 分钟内静脉注射 20% 甘露醇（1 g/kg IV 推注）给没有肾功能衰竭的患者。 此外，所有患者还将接受静脉注射 N-乙酰半胱氨酸 5 天。每天对所有患者进行常规脑电图 (EEG)，以筛查非惊厥性癫痫发作，这将通过静脉注射左乙拉西坦进行控制。 凝血评估将由 ROTEM 在基线时进行，随后根据需要进行。

标准体积血浆交换协议

1. 标准体积血浆置换：SVPE 程序将使用 Spectra Optia（SPO，Terumo BCT，美国科罗拉多州莱克伍德）连续流动离心单采系统或 Haemonetics MCS+（布伦特里，美国马萨诸塞州，美国）间歇流动离心单采系统通过双腔中心静脉透析导管。 所有患者将在进入 L-ICU 后的前 6 小时内接受血浆置换，目标体积为每次 1.5 至 2.0 血浆体积。 使用的置换液为 90% FFP 和 10% 生理盐水。PE 将连续几天进行，直到达到所需的反应。 [使用调查员先前发布的协议]。
2. 每个患者的 SVPE 疗程数将根据对 SVPE 的临床反应来决定。 每次 TPE 后将对临床参数（通过瞳孔大小、反应和视神经鞘直径评估的 CE 迹象）、INR、乳酸和动脉氨进行动态评估。 对于在 SVPE 后 12 小时和 24 小时持续存在 INR 改善和 CE 迹象以及 6 小时氨减少的患者，将停止后续疗程。 临床和/或生化参数恶化的患者也将停止 PE。 对于将发生不良事件的患者，将根据不良事件的严重程度及其解决方案恢复或停止 PE 程序。

临床试验协调员将通过计算机生成的密封信封以 1:1 的比例进行随机化 第 1 组抢先 CRRT：在随机化至早期 CRRT 的患者中，CRRT 将在随机化后 12 小时内启动。

第 2 组：SMT——在随机分配到 SMT 组的患者中，将根据现有标准方案启动 CRRT。

尽管接受了两次血浆交换治疗但仍出现高氨血症恶化的患者符合肾脏适应症（高钾血症、容量超负荷、少尿或代谢性酸中毒等）。

随机分组后，将记录两组开始 CRRT 的时间。

使用 Prisma 和 Prismaflex (Gambro) 设备进行连续性肾脏替代治疗，作为连续性静脉血液透析滤过 (CVVHDF)，血流量范围为 150-180 mL/hr，目标流出率为 20-25 mL/kg/hr。 透析期间不使用抗凝剂。 CRRT 将持续到脑水肿消退和氨水平降低到 150 ug/dl 以下或出现治疗不良反应的患者。