切除不能な進行性肝細胞癌に対する経動脈化学塞栓療法 (TACE) + レンバチニブ + プログラム細胞死タンパク質 1 (PD-1) 抗体の安全性と有効性

肝細胞癌（肝細胞癌、HCC）は、原発性肝臓癌の 85% ～ 90% を占めます。 世界中で毎年70万人を超える新たな肝がん患者が発生しており、その55％が中国に集中しており、中国で4番目に多い悪性腫瘍であり、3番目に多い死因となっている。 さらに重要なことは、肝がんの発症が隠蔽されており、肝がん患者の70～80％は初診断時に中・進行期にあるため、外科的治療の機会を失っていることです。 したがって、肝臓がんは人々の生命と健康に深刻な影響を及ぼします。 これらの切除不能な中期および進行肝がん、つまりバルセロナ期（バルセロナクリニック肝がん、BCLC）C期、BCLCおよび欧州肝疾患研究協会（欧州肝疾患研究会）では、経動脈治療を推奨しています。それぞれ、化学塞栓術（経動脈化学塞栓術、TACE）と系統的治療です。 しかし、多くの臨床研究では、外科的切除を受けた進行肝がん患者の予後は、TACE または全身療法単独よりも大幅に良好であることが示されています。 したがって、切除不能な肝がんを切除可能な肝がんに変える方法は、臨床研究において常にホットな問題となっています。

肝切除術は、いくつかの治療によって腫瘍量と腫瘍の病期を軽減し、切除不能な肝がんを切除可能な肝がんおよび腫瘍切除にできるようにするものです。 トランスレーショナルセラピーには 2 つの目的があります。1 つは、トランスレーショナルセラピーによって腫瘍サイズを縮小し、腫瘍の病期を低下させ、その生物学的特性を改善できることです。もう 1 つは、トランスレーショナル療法によって優れた生物学的特徴を持つ腫瘍を選択できることです。 1977年、Shaferらは、放射線療法と化学療法後に単一の切除不能な肝芽腫の切除に成功したと報告し、肝がんの形質転換療法の概念に初めて言及した。 その後、sitzmann、Tang、および fan は、切除不能な肝がんの治療における 131I または 90Y 標識抗フェリチン抗体、TACE および TACE の使用を報告しました。 最後に、HCC 患者の 8% ～ 18% が形質転換切除を受けました。 確かに、複数の形質転換療法を組み合わせることで、形質転換の成功率が向上し、患者の生存期間を延長できる可能性があります。 しかし、これらの研究は遡及的であり、サンプルサイズは小さく、治療計画は統一性に欠けています。 さらに、分子標的薬や免疫チェックポイント阻害療法（プログラムデスレセプター-1、PD-1など）の継続的な登場により、肝がんの治療法も変化し、形質転換や切除の成功率も向上する可能性があります。 。 したがって、分子標的薬と免疫療法の新時代における肝切除術の安全性と有効性を調査するには、前向き臨床研究が緊急に必要とされています。

肝臓がんの転移の治療には、局所治療と全身治療が含まれます。 前者には、TACE、経カテーテル塞栓術、高周波アブレーション、経皮的アルコール注入などが含まれますが、TACEは局所治療として最も一般的に行われています。 ファン氏と他の学者らは、肝がん手術後のTACE患者65人を分析した。腫瘍の直径中央値は9.9cmから3.7cmに減少し、35.9％（39人中14人）の患者がAFPレベルを回復し、1年後、3年後、そして1年後にはAFPレベルが回復した。患者の5年生存率はそれぞれ80%、65%、56%でした。 しかし、病理学的所見では、腫瘍の 83.1% (54/65) がまだ完全に壊死していないことが示されました。 明らかに、TACE は非根治的治療法として腫瘍を完全に壊死させるのは困難です。 さらに、TACE によって引き起こされる血液損傷がなくなると、腫瘍の増殖、浸潤、転移を促進する関連分子 (血管内皮増殖因子 (VEGF) など) のアップレギュレーションが誘導される可能性があります。 したがって、TACE と抗血管新生薬を組み合わせると、理論的には TACE によって誘導される血管新生と腫瘍増殖を阻害でき、TACE は腫瘍効果を軽減したり、抗血管新生薬の感作を可能にしたりすることができます。 ソラフェニとルンボチニブは、FDA と CFDA によって承認された進行肝がん患者に対する第一選択の全身療法薬です。 多標的受容体チロシンキナーゼ阻害剤 (TKI) として、主に VEGF 受容体-1,2,3、FGF 受容体-1,2,3,4、PDGFR α、RET およびキットを阻害し、腫瘍細胞の増殖を阻害します。 、アポトーシスを誘導し、抗血管新生の役割を果たします。 しかし、ソラフェニと比較して、ルンボティーニと標的分子との結合はより強い親和性を持っています。 非盲検、多施設共同、第III相非劣悪効果臨床試験に基づく結果では、肝がん患者の生存期間中央値（13.6カ月対12.3カ月）はソラフェニ群と同じであったが、進行が遅いことが示された。治療期間（9.2か月対3.6か月）と客観的寛解率（24.1%対9.2%）はソラフェニ群よりも優れていました。 したがって、TACE とルンボチニブを併用すると、より良い臨床転帰が得られる可能性があります。

免疫チェックポイント阻害療法は、局所治療によって誘発される免疫反応を強化する可能性があります。 TACE やその他の局所治療により、体に免疫反応が引き起こされることがあります。 局所治療は腫瘍細胞死につながり、アポトーシス（非細胞壊死）は細胞表面上のカルシウムネットタンパク質や他のエンドプラスミンの放出、アポトーシスと発泡段階でのATP分泌、および非ヒストンクロマチングループの細胞死に関連する高移動度グループボックス 1 1． HMGB1) は、樹状細胞の収集、活性化、腫瘍微小環境への侵入を促進します。 腫瘍細胞の腫瘍抗原は貪食され、最適な抗原が T 細胞に提示されます。 このプロセスは免疫原性細胞死 (ICD) と呼ばれます。 TACE の最も一般的に使用される化学療法剤としてのアドリアマイシン (エピルビシン、ドキソルビシン) は、ICD の免疫原性を高めることができます。 したがって、TACE は ICD を促進し、腫瘍関連抗原特異的反応を誘導することが示されています。 ニー・クアンファら。 CD3 +、CD4 +、CD4 + / CD8 + のレベルが、TACE 治療後 3 週間および 4 週間で大幅に増加することがわかりました。 Liao Juanらの研究者は、TACEがHCC患者の低い免疫機能を矯正し、部分的に回復させることができることを発見した。 広石和正らは、それぞれTACEとRFAを受けている20人のHCC患者を研究した。 患者の 80% が 1 か月後に腫瘍特異的抗体と CD8+ 免疫応答を生成しました。 ラクシュマナ アヤル 他 HCC塞栓術後にAPF特異的CD4 + T細胞が増加することが判明した。 免疫チェックポイント遮断とは、PD-1 / PD-L1、CTLA4、Vista などの T 細胞表面の抑制性受容体またはリガンドを遮断して、T 細胞不全を部分的に逆転させ、腫瘍 T 細胞応答を改善することを指します。 この革新的な治療法は、さまざまな固形腫瘍で検証されています。 サングロら。 肝がん患者において、免疫チェックポイント阻害療法と組み合わせた局所治療が安全で効果的であることが示された。 さらに、TACE と免疫チェックポイント阻害療法を組み合わせると、毒性を重複させることなく抗腫瘍免疫をさらに強化できます。 その後、肝がん患者における免疫チェックポイント阻害療法と組み合わせた局所治療の有効性を評価するために、nct03572582、nct03383458、nct03397654などの多数の臨床試験が世界中で実施されました。

結論として、現在の研究は、形質転換療法が切除不能なHCC患者に利益をもたらす可能性があることを示しているが、形質転換の成功率が低いこと、治療選択肢が限られていることなど、まだいくつかの問題がある。 しかし、肝臓がんの新しい第一選択薬はTACEと相乗効果があり、免疫チェックポイント阻害療法はTACEによって誘発される免疫反応を増強する可能性がある。 したがって、この研究は、切除不能な進行肝がんの治療におけるレンバスチニブおよびシンディリマブと組み合わせたTACEの成功率を比較し、肝がんの治療における併用療法の実現可能性を検討することです。

この臨床試験は、四川大学華西病院の生物学研究倫理委員会によって監視および監査されました。当社は特別担当者を配置し、研究データと華西病院の電子医療記録を比較し、データの一貫性を確保します。この臨床研究に含まれた患者は切除不能な肝細胞癌患者でした。 既存のガイドラインによれば、局所治療（TACEなど）および/または全身治療（レンバスチニブ）が好ましい治療法でした。 他の治療選択肢には、他の標的薬（ソラフェニブ）、放射線療法、化学療法、漢方薬などがあります。定期的な追跡調査と上記の検査結果の記録に加えて、変形切除を受けた患者も追跡調査し、術後の詳細な記録を行う必要があります。併用療法（放射線療法、化学療法、免疫療法、漢方薬治療）と併用療法（抗B型肝炎ウイルス薬、インターフェロン、チモシン、その他の免疫増強薬、中国特許薬）などの開始日と終了日、投与量と頻度薬が分析されました。 形質転換切除に失敗した患者については、実験群であろうと対照群であろうと、イベント終了または試験終了まで 3 ～ 4 か月ごとに追跡調査が続けられました。 各追跡調査中に、対象者、その家族、または地元の医師に電話または現場訪問で質問が行われました。 研究治療後の再発/死亡(再発/死亡日および死因)および併用治療情報を収集するために、ウィンドウが10日間開かれました。 各生存経過観察は経過観察表に記録されるべきである71。 人々は実験グループと対照グループに含まれることが期待されており、追跡不能率は20％未満です。研究措置に関連するかどうかに関係なく、医療措置に関連するあらゆる有害な医療事象この研究では、予期せぬ有害な医療事象が有害事象（AE）となります。 観察された、または積極的に提供されたすべての AE は、研究グループまたは研究措置によって引き起こされたかどうかに関係なく、病理学的レポートの AE ページに記録されるものとします。 重篤な有害事象は 24 時間以内に倫理および関連保健行政部門に報告され、適時の診断と治療が行われなければなりません。

主要な研究者は、研究仕様が確実に実施され、症例報告フォームや研究記録フォームの記入、その他の報告が GCP の原則と研究プログラムに従っていることを確認するために、関連するトレーニングを組織します。 すべての患者に対するTACE治療は肝臓外科のluwusheng教授が責任を持って実施します。 患者は自ら薬を購入し、服薬中は積極的に服薬カードを記録した。 シリマブはGCPセンターに保管され、患者に無料で提供される。 すべてのデータと治療は検証可能でなければなりません。研究データの信頼性を確保するには、すべての観察と所見が検証可能である必要があります。 すべてのデータの信頼性と研究手順の正確性を確保するために、研究のあらゆる段階で品質管理が行われます。 主任研究者は、研究者が試験計画を遵守していることを確認し、データの正確性と記録レポートの完全性を確認し、研究開始前にすべての被験者からインフォームドコンセントが得られていることを確認する必要があります。 違反または逸脱があった場合は、適時に倫理委員会に報告するものとします。 必要に応じて、研究チームは標準的な運用手順を策定し、研究とデータ処理のすべてのリンクで品質管理手順を実施し、研究の実施とデータ運用の仕様と信頼性を確保します。臨床研究は、次の基準に従って、対応するデータセキュリティ監視計画を策定します。リスク。 すべての有害事象は詳細に記録され、適切に解決または安定するまで適切に処理および追跡され、重篤な有害事象および予期せぬ事象は、規定に従って倫理委員会、管轄部門、スポンサーおよび医薬品規制部門にタイムリーに報告されました。主要な研究者は、すべての有害事象についての累積的なレビューを定期的に実施し、必要に応じて研究のリスクを評価し、その恩恵を受けるために研究者会議を招集しました。統計解析は特別に任命された担当者によって行われました（ブラインド法）。 データの分析には統計ソフトウェア SPSS V16.0 を使用しました。 連続変数は、対応のないスチューデントの t 検定またはマン ホイットニーの U 検定によって分析されました。 計数データはカイ二乗またはフィッシャーの直接確率検定によって分析されました。 P < 0.05 は統計的に有意であるとみなされました。