Sikkerheden og effektiviteten af ​​transarteriel kemoembolisering (TACE) + Lenvatinib + Programmeret celledødsprotein 1 (PD-1) antistof af avanceret ikke-operabelt hepatocellulært karcinom

Hepatocellulært karcinom (hepatocellulært karcinom, HCC,) tegner sig for 85% til 90% af primær leverkræft. På verdensplan er der mere end 700000 nye tilfælde af leverkræft hvert år, hvoraf 55% er koncentreret i Kina, som er den fjerde mest almindelige ondartede tumor og den tredje hyppigste dødsårsag i Kina. Endnu vigtigere er, at indtræden af ​​leverkræft er skjult, og 70 % til 80 % af patienter med leverkræft er i det mellemste og fremskredne stadie, når de første gang bliver diagnosticeret, så de mister muligheden for kirurgisk behandling. Derfor påvirker leverkræft alvorligt menneskers liv og sundhed. For disse inoperable mellem- og fremskredne leverkræft, det vil sige Barcelona-stadiet (Barcelona-klinikken leverkræft, BCLC) stadium C, BCLC og European Association for the Study of Lever Diseases ((European Association for the Study of Liver Diseases)) anbefalede transarteriel henholdsvis kemoembolisering (transarteriel kemoembolisering,TACE) og systematisk behandling. En række kliniske undersøgelser har dog vist, at prognosen for patienter med fremskreden leverkræft, som har gennemgået kirurgisk resektion, er signifikant bedre end for TACE eller systemisk behandling alene. Derfor har det altid været et varmt emne i klinisk forskning, hvordan man konverterer ikke-operabel leverkræft til resecerbar leverkræft.

Hepatektomi er at reducere tumorbelastningen og tumorstadiet gennem nogle eller flere behandlinger, så inoperabel leverkræft kan blive til resektabel leverkræft og tumorresektion. Der er to formål med translationel terapi: det ene er, at translationel terapi kan reducere tumorstørrelsen, reducere tumorstadiet og forbedre dens biologiske karakteristika; den anden er, at translationel terapi kan udvælge tumorer med gode biologiske egenskaber. I 1977 rapporterede Shafer et al, at et enkelt ikke-operabelt hepatoblastom blev resekeret med succes efter strålebehandling og kemoterapi, og nævnte først konceptet med levercancertransformationsterapi. Efterfølgende rapporterede sitzmann, Tang og fan brugen af ​​131I- eller 90Y-mærket anti-ferritin-antistof, TACE og TACE i behandlingen af ​​ikke-operabel levercancer. Endelig gennemgik 8% til 18% af HCC-patienter transformationsresektion. For at være sikker kan kombinationen af ​​flere måder at transformationsterapi på forbedre succesraten for transformation og forlænge patienternes overlevelse. Men disse undersøgelser er retrospektive, stikprøvestørrelsen er lille, og behandlingsplanen er mangel på enhed. Med den kontinuerlige fremkomst af målrettede lægemidler og immun checkpoint-blokerende terapi (såsom programmeret dødsreceptor-1, PD-1), har behandlingsmetoden for leverkræft desuden ændret sig, og succesraten for transformation og resektion kan også blive forbedret . Derfor er der et presserende behov for en prospektiv klinisk undersøgelse for at udforske sikkerheden og effektiviteten af ​​hepatektomi i den nye æra af molekylært målrettede lægemidler og immunterapi.

Behandlingen af ​​leverkræfttransformation omfatter lokal behandling og systemisk terapi. Førstnævnte omfatter TACE, transkateter-embolisering, radiofrekvensablation, perkutan alkoholinjektion osv., blandt hvilke TACE er den mest almindeligt anvendte lokale behandling. Fan og andre forskere analyserede 65 patienter med TACE efter operation for leverkræft: diameteren af ​​mediantumoren faldt fra 9,9 cm til 3,7 cm, 35,9 % (14/39) patienter genfandt AFP-niveauet, og 1-, 3- og 5-års overlevelsesraten for patienter var henholdsvis 80 %, 65 % og 56 %. Imidlertid viste de patologiske fund, at 83,1% (54/65) af tumorerne stadig ikke fuldførte nekrose. Det er klart, at TACE er vanskeligt at opnå fuldstændig nekrose af tumor som en ikke-radikal behandling. Desuden kan manglen på blodskade forårsaget af TACE inducere opregulering af beslægtede molekyler (såsom vaskulær endotelvækstfaktor (VEGF), som kan fremme vækst, invasion og metastasering af tumor. Derfor kan TACE kombineret med antiangiogene lægemidler teoretisk hæmme angiogenesen og tumorvæksten induceret af TACE, og TACE kan reducere tumoreffekten eller tillade sensibilisering af antiangiogene lægemidler. Solafeni og lubotinib er første-line systemisk terapimedicin til fremskredne leverkræftpatienter godkendt af FDA og CFDA. Som en multi-target receptor tyrosinkinasehæmmer (TKI) hæmmer de hovedsageligt VEGF-receptor-1,2,3, FGF-receptor-1,2,3,4, PDGFR α, RET og kit og hæmmer således spredningen af ​​tumorceller inducerer apoptose og spiller en anti-angiogenese-rolle. Sammenlignet med solafeni har bindingen af ​​lubotini med målmolekyler stærkere affinitet. Baseret på et åbent, multicenter, fase III klinisk studie med non-inferior effekt, viste resultaterne, at median overlevelsestid (13,6 måneder vs. 12,3 måneder) for patienter med levercancer var den samme som for solafeni-gruppen, men progressionen tid (9,2 måneder vs. 3,6 måneder) og objektiv remissionsrate (24,1 % vs. 9,2 %) var bedre end dem i solafeni-gruppen. Derfor kan TACE kombineret med lubotinib have bedre kliniske resultater.

Behandling med blokerende immunkontrolpunkter kan forstærke immunresponset fremkaldt af lokal behandling. TACE og anden lokal behandling kan få kroppen til at producere immunrespons. Lokal behandling fører til tumorcelledød, apoptose (ikke-celle nekrose) inducerer specifik immunitet af tumor, såsom frigivelse af calciumnetprotein og andet endoplasmin på celleoverfladen, ATP-sekretion under apoptose- og skumdannelsesstadiet og frigivelse af gruppeboks med høj mobilitet forbundet med celledød af ikke-histonkromatingruppe 1 1. HMGB1) fremmer indsamling, aktivering og indtræden af ​​dendritiske celler i tumormikromiljøet. Tumorantigenet fra tumorceller fagocyteres, og det bedste antigen præsenteres for T-celler. Denne proces kaldes immunogen celledød (ICD). Adriamycin (epirubicin, doxorubicin) som det mest almindeligt anvendte kemoterapeutiske middel af TACE kan øge immunogeniciteten af ​​ICD. Derfor har TACE vist sig at fremme ICD og inducere tumorassocierede antigenspecifikke reaktioner. Ni Quanfa et al. Fandt, at niveauerne af CD3+, CD4+, CD4+/CD8+ steg signifikant 3 og 4 uger efter TACE-behandling. Liao Juan og andre forskere fandt ud af, at TACE kan korrigere den lave immunfunktion hos patienter med HCC og få dem til at komme sig delvist. Kazumasa hiroishi og andre undersøgte 20 patienter med HCC, der fik henholdsvis TACE og RFA. 80 % af patienterne producerede tumorspecifikt antistof og cd8+ immunrespons en måned senere. Lakshmana ayaru et al. Fandt, at APF-specifikke CD4+ T-celler steg efter HCC-embolisering. Immun checkpoint blokade refererer til blokering af de hæmmende receptorer eller ligander på overfladen af ​​T-celler, såsom PD-1 / PD-L1, CTLA4 og Vista, for delvist at vende T-cellesvigt og forbedre tumor T-celle-respons. Denne innovative behandling er blevet verificeret i en række solide tumorer. Sangro et al. Viste, at lokal behandling kombineret med immun checkpoint blokerende terapi er sikker og effektiv hos patienter med leverkræft. Desuden kan TACE kombineret med immun checkpoint-blokerende terapi yderligere forbedre antitumorimmuniteten uden overlappende toksicitet. Efterfølgende blev et stort antal kliniske forsøg, såsom nct03572582, nct03383458, nct03397654, udført på verdensplan for at evaluere effektiviteten af ​​lokal behandling kombineret med immun checkpoint-blokerende behandling hos patienter med leverkræft.

Som konklusion har nuværende undersøgelser vist, at transformationsterapi kan gavne patienter med uoperabelt HCC, men der er stadig nogle problemer, såsom lav succesrate for transformation, begrænsede behandlingsmuligheder og så videre. Det nye førstelinjelægemiddel mod leverkræft er imidlertid synergistisk med TACE, og immunkontrolpunktsblokerende terapi kan forstærke immunresponset induceret af TACE. Derfor skal denne undersøgelse sammenligne succesraten for TACE kombineret med lenvastinib og sindilimab i behandlingen af ​​fremskreden inoperabel levercancer, og at undersøge gennemførligheden af ​​det kombinerede regime i behandlingen af ​​levercancer.

Det kliniske forsøg blev overvåget og revideret af den etiske komité for biologisk forskning, West China Hospital ved Sichuan University. Vi vil arrangere særligt personale med ansvar for at sammenligne forskningsdataene med de elektroniske medicinske journaler fra det vestkinesiske hospital for at sikre datakonsistens. De indekser, vi inkluderet henvises til Verdenssundhedsorganisationens lægemiddelordbog, MedDRA. Patienterne inkluderet i denne kliniske undersøgelse var patienter med ikke-operable hepatocellulært karcinom. Ifølge de eksisterende retningslinjer var lokal behandling (såsom TACE) og/eller systemisk behandling (lenvastinib) den foretrukne behandling. Andre behandlingsmuligheder omfatter andre målrettede lægemidler (sorafenib), strålebehandling, kemoterapi og traditionel kinesisk medicin. Udover regelmæssig opfølgning og registrering af ovennævnte undersøgelsesresultater skal patienter, der gennemgår transformationsresektion, også følges op og registreres i detaljer efter operationen. kombineret behandling (strålebehandling, kemoterapi, immunterapi, behandling med traditionel kinesisk medicin) og kombineret medicin (lægemidler mod hepatitis B-virus, interferon, thymosin, andre immunitetsforstærkende lægemidler, kinesisk patentmedicin) og så videre Start- og slutdato, dosering og hyppighed af medicin blev analyseret. For patienter med svigt af transformationsresektion, hvad enten de var i forsøgsgruppen eller kontrolgruppen, blev de stadig fulgt op hver 3.-4. måned indtil slutningen af ​​hændelsen eller slutningen af ​​forsøget. Under hver opfølgning blev forsøgspersonerne, deres familiemedlemmer eller lokale læger spurgt telefonisk eller på stedet. Vinduet blev åbnet i 10 dage for at indsamle tilbagefald/dødsfald (tilbagefald/dødsdato og dødsårsag) og den kombinerede behandlingsinformation efter undersøgelsesbehandlingen. Hver overlevelsesopfølgning bør registreres i opfølgningstabellen.71 mennesker forventes at blive inkluderet i forsøgsgruppen og kontrolgruppen, og den tabte opfølgningsrate er mindre end 20 %。 Uanset om det er relateret til forskningsforanstaltningerne eller ej, enhver uønsket medicinsk hændelse, der er relateret til en medicinsk foranstaltning i undersøgelsen er uventede og uønskede medicinske hændelser bivirkninger (AE). Alle observerede eller aktivt tilvejebragte AE, uanset om de er forårsaget af en undersøgelsesgruppe eller forskningsforanstaltning, skal registreres på AE-siden i den patologiske rapport. Alvorlige uønskede hændelser skal rapporteres til etiske og relevante sundhedsadministrative afdelinger inden for 24 timer, og rettidig diagnose og behandling skal gives.

Hovedforskerne organiserer relevant uddannelse for at sikre, at forskningsspecifikationerne udføres, udfyldelsen af ​​caserapportformularen eller forskningsregistreringsformularen og andre rapporter følger GCP-principper og forskningsprogrammer. TACE behandling for alle patienter er ansvaret og gennemførelsen af ​​professor luwusheng, leverkirurgi. Patienterne købte lægemidlet selv, og patienterne registrerede aktivt lægemidlet under lægemiddeladministrationen. Silimab opbevares af GCP-centeret og leveres gratis til patienterne. Alle data og behandling skal kunne verificeres: For at sikre pålideligheden af ​​undersøgelsesdataene skal alle observationer og resultater kunne verificeres. Kvalitetskontrol vil blive brugt i alle faser af undersøgelsen for at sikre pålideligheden af ​​alle data og nøjagtigheden af ​​undersøgelsesproceduren. Hovedforskeren bør sikre, at forskerne overholder testplanen, bekræfte nøjagtigheden af ​​dataene og fuldstændigheden af ​​journalrapporten og sikre, at informeret samtykke fra alle forsøgspersoner er opnået, før undersøgelsen begynder. Enhver overtrædelse eller afvigelse skal rapporteres til den etiske komité rettidigt. Om nødvendigt vil forskergruppen formulere standarddriftsprocedurer, og implementere kvalitetskontrolprocedurer i alle led af forskning og databehandling for at sikre specifikationen og pålideligheden af ​​forskningsimplementering og datadrift.Den kliniske forskning vil formulere tilsvarende datasikkerhedsovervågningsplan iht. risikoen. Alle uønskede hændelser blev registreret i detaljer, korrekt håndteret og sporet, indtil de var korrekt løst eller stabile, og alvorlige bivirkninger og uventede hændelser blev rettidigt rapporteret til etisk udvalg, kompetent afdeling, sponsor og lægemiddelregulerende afdeling i henhold til reglerne; hovedforskere gennemførte kumulativ gennemgang af alle uønskede hændelser på en regelmæssig basis og indkaldte til et møde med forskere for at vurdere risikoen ved undersøgelsen, når det var nødvendigt og drage fordel af det; Statistisk analyse blev udført af en særligt udpeget person (blind metode). Statistisk software SPSS V16.0 blev brugt til at analysere dataene. De kontinuerlige variable blev analyseret ved uparret Student's t-test eller Mann Whitney U-test. Tælledataene blev analyseret ved chi square eller Fishers eksakte test. P < 0,05 blev anset for at være statistisk signifikant.