절제불가능한 진행성 간세포암종에서 TACE(Transarterial Chemoembolization) + Lenvatinib + PD-1(Programmed Cell Death Protein 1) 항체의 안전성과 유효성

간세포 암종(hepatocellular carcinoma,HCC)은 원발성 간암의 85~90%를 차지합니다. 전 세계적으로 매년 700,000건 이상의 새로운 간암 사례가 발생하며, 그 중 55%는 중국에 집중되어 있으며, 이는 중국에서 네 번째로 흔한 악성 종양이자 세 번째 주요 사망 원인입니다. 더 중요한 것은 간암의 발병은 숨겨져 있고, 간암 환자의 70~80%는 처음 진단을 받았을 때 중기 및 진행기에 있어 수술적 치료의 기회를 놓치고 있다는 점이다. 따라서 간암은 국민의 생명과 건강에 심각한 영향을 미칩니다. 이러한 절제 불가능한 중간 및 진행성 간암, 즉 바르셀로나 병기(바르셀로나 클리닉 간암,BCLC) C기, BCLC 및 유럽 간 질환 연구 협회((European Association for the Study of Liver Diseases))에서는 경동맥 이식을 권장합니다. 화학색전술(transarterial chemoembolization, TACE)과 체계적 치료가 있다. 그러나 수술적 절제술을 받은 진행성 간암 환자의 예후가 TACE나 전신 요법 단독 요법보다 월등히 좋은 것으로 다수의 임상 연구에서 밝혀졌다. 따라서 절제 불가능한 간암을 절제 가능한 간암으로 전환하는 방법은 임상 연구에서 항상 뜨거운 이슈였습니다.

간절제술은 일부 또는 여러 치료를 통해 종양 부하와 종양 단계를 줄여서 절제 불가능한 간암이 절제 가능한 간암과 종양 절제가 될 수 있도록 하는 것입니다. 중개 요법에는 두 가지 목적이 있습니다. 하나는 중개 요법이 종양 크기를 줄이고 종양 단계를 줄이며 생물학적 특성을 개선할 수 있다는 것입니다. 다른 하나는 중개 요법이 생물학적 특성이 좋은 종양을 선택할 수 있다는 것입니다. 1977년 Shafer 등은 절제 불가능한 단일 간모세포종이 방사선 요법과 화학 요법으로 성공적으로 절제되었다고 보고하고 간암 전환 요법의 개념을 처음 언급했습니다. 이후 sitzmann, Tang 및 fan은 절제 불가능한 간암 치료에 131I 또는 90Y로 표지된 항페리틴 항체인 TACE 및 TACE의 사용을 보고했습니다. 마지막으로, HCC 환자의 8%에서 18%가 변형 절제술을 받았습니다. 확실히 여러 변형 요법의 조합은 변형의 성공률을 높이고 환자의 생존을 연장할 수 있습니다. 그러나 이러한 연구는 후향적이며 표본 크기가 작고 치료 계획이 통일성이 부족합니다. 또한, 표적 약물 및 면역관문 차단 요법(프로그램화된 사멸 수용체-1, PD-1 등)의 지속적인 출현으로 간암의 치료 방식이 변화하고 있으며, 형질 전환 및 절제의 성공률 또한 향상될 수 있습니다. . 따라서 분자표적치료제와 면역치료의 새로운 시대에 간절제술의 안전성과 유효성을 규명하기 위한 전향적 임상연구가 시급한 실정이다.

간암 전환의 치료에는 국소 치료와 전신 치료가 있습니다. 전자에는 TACE, transcatheter embolization, radiofrequency ablation, 경피 알코올 주사 등이 있으며 그 중 TACE가 가장 일반적으로 사용되는 국소 치료법입니다. Fan 등 학자들은 간암 수술 후 TACE 환자 65명을 분석하여 중앙 종양의 직경이 9.9cm에서 3.7cm로 감소했으며, 35.9%(14/39)의 환자가 AFP 수준을 회복했으며, 1년, 3년 및 환자의 5년 생존율은 각각 80%, 65%, 56%였다. 그러나, 병리학적 소견은 종양의 83.1%(54/65)가 여전히 완전한 괴사에 실패한 것으로 나타났다. 분명히 TACE는 비급진적 치료법으로서 종양의 완전한 괴사를 달성하기 어렵습니다. 또한, TACE에 의한 4 혈액 손상의 부족은 종양의 성장, 침습 및 전이를 촉진할 수 있는 관련 분자(예: 혈관 내피 성장 인자(VEGF))의 상향 조절을 유도할 수 있습니다. 따라서 항혈관신생 약물과 TACE를 병용하면 이론적으로 TACE에 의해 유도되는 혈관신생 및 종양 성장을 억제할 수 있으며, TACE는 종양 효과를 감소시키거나 항혈관신생 약물의 감작을 허용할 수 있습니다. 솔라페니와 룸보티닙은 FDA와 CFDA의 승인을 받은 진행성 간암 환자를 위한 1차 전신 치료제다. 다중 표적 수용체 티로신 키나제 억제제(TKI)로서 주로 VEGF 수용체-1,2,3, FGF 수용체-1,2,3,4, PDGFR α, RET 및 키트를 억제하여 종양 세포의 증식을 억제합니다. , 세포 사멸을 유도하고 항 혈관 신생 역할을합니다. 그러나 솔라페니와 비교하여 룸보티니와 표적 분자의 결합은 더 강한 친화력을 갖는다. 오픈라벨, 다기관, 3상 비열등성 임상연구 결과, 간암 환자의 중앙생존기간(13.6개월 vs. 12.3개월)은 솔라페니군과 동일했으나 진행률은 시간(9.2개월 vs. 3.6개월)과 객관적 관해율(24.1% vs. 9.2%)이 솔라페니군보다 더 좋았다. 따라서 lumbotinib과 TACE를 병용하면 더 나은 임상 결과를 얻을 수 있습니다.

면역 체크포인트 차단 요법은 국소 치료에 의해 유도된 면역 반응을 향상시킬 수 있습니다. TACE 및 기타 국소 치료는 신체가 면역 반응을 일으키도록 할 수 있습니다. 국소 치료는 종양 세포 사멸을 유도하고, 아폽토시스(비세포 괴사)는 세포 표면에 칼슘 순 단백질 및 기타 엔도플라스민의 방출, 아폽토시스 및 발포 단계 동안 ATP 분비, 비히스톤 염색질 그룹 11의 세포 사멸과 관련된 높은 이동성 그룹 상자. HMGB1)은 수지상 세포의 수집, 활성화 및 종양 미세 환경으로의 진입을 촉진합니다. 종양 세포의 종양 항원은 식균되고 가장 좋은 항원은 T 세포에 제시됩니다. 이 과정을 면역원성 세포 사멸(ICD)이라고 합니다. TACE의 가장 일반적으로 사용되는 화학요법제인 아드리아마이신(에피루비신, 독소루비신)은 ICD의 면역원성을 증강시킬 수 있다. 따라서 TACE는 ICD를 촉진하고 종양 관련 항원 특이 반응을 유도하는 것으로 나타났습니다. Ni Quanfa et al. CD3+, CD4+, CD4+/CD8+의 수준이 TACE 치료 후 3주 및 4주에 유의하게 증가함을 발견했습니다. Liao Juan과 다른 연구자들은 TACE가 HCC 환자의 낮은 면역 기능을 교정하고 부분적으로 회복시킬 수 있음을 발견했습니다. Kazumasa hiroishi와 다른 사람들은 각각 TACE와 RFA를 받은 20명의 HCC 환자를 연구했습니다. 환자의 80%는 한 달 후에 종양 특이 항체와 cd8+ 면역 반응을 생성했습니다. Lakshmana ayaru et al. HCC 색전술 후에 APF 특이적 CD4 + T 세포가 증가함을 발견했습니다. 면역관문 차단은 PD-1/PD-L1, CTLA4, Vista와 같은 T 세포 표면의 억제 수용체 또는 리간드를 차단하여 T 세포 부전을 부분적으로 역전시키고 종양 T 세포 반응을 개선하는 것을 말합니다. 이 혁신적인 치료법은 다양한 고형 종양에서 검증되었습니다. Sangroet al. 간암 환자에서 면역관문 차단 요법과 병용한 국소치료가 안전하고 효과적인 것으로 나타났다. 또한 TACE와 면역관문 차단 요법을 병행하면 중복 독성 없이 항종양 면역을 더욱 높일 수 있다. 이후 nct03572582, nct03383458, nct03397654 등 전 세계적으로 간암 환자를 대상으로 면역관문차단 요법과 병용한 국소치료의 효능을 평가하는 다수의 임상시험이 진행됐다.

결론적으로, 현재 연구들은 전환 요법이 절제 불가능한 간세포암종 환자에게 도움이 될 수 있음을 보여주었지만, 여전히 낮은 전환 성공률, 제한된 치료 옵션 등과 같은 몇 가지 문제가 남아 있습니다. 그러나 간암의 새로운 1차 치료제는 TACE와 시너지 효과가 있으며 면역관문 차단 요법은 TACE에 의해 유도되는 면역 반응을 강화시킬 수 있다. 따라서 본 연구는 절제 불가능한 진행성 간암 치료에서 렌바스티닙과 신딜리맙을 병용한 TACE의 성공률을 비교하고, 간암 치료에서 병용 요법의 타당성을 알아보고자 한다.

임상 시험은 쓰촨 대학교 서중국 병원 생물학 연구 윤리 위원회에서 모니터링하고 감사했습니다. 데이터 일관성을 보장하기 위해 연구 데이터를 서중국 병원의 전자 의료 기록과 비교하기 위해 특별 담당자를 배치할 것입니다. 포함된 내용은 세계보건기구(WHO) 약물 사전, MedDRA를 참조하십시오. 이 임상 연구에 포함된 환자는 절제 불가능한 간세포 암종 환자였습니다. 기존 가이드라인에 따르면 국소치료(예: TACE) 및/또는 전신치료(렌바스티닙)가 선호되는 치료법이었다. 기타 치료 옵션에는 기타 표적 약물(소라페닙), 방사선 요법, 화학 요법 및 중국 전통 의학이 포함됩니다. 정기적인 추적 관찰 및 위의 검사 결과 기록 외에도 변형 절제술을 받는 환자는 수술 후 추적 관찰 및 세부적인 기록이 필요합니다. 병용 치료(방사선 요법, 화학 요법, 면역 요법, 한약 치료) 및 복합 약물(항 B형 간염 바이러스 약물, 인터페론, 티모신, 기타 면역 강화 약물, 한약) 등 약물을 분석했다. 형질전환 절제술에 실패한 환자의 경우, 실험군이든 대조군이든 상관없이 이벤트가 종료되거나 시험이 종료될 때까지 3-4개월마다 추적 관찰했습니다. 각 후속 조치 동안 피험자, 가족 또는 지역 의사에게 전화 또는 현장 방문을 요청했습니다. 연구 치료 후 재발/사망(재발/사망 날짜 및 사망 원인) 및 통합 치료 정보를 수집하기 위해 창을 10일 동안 열었습니다. 각 생존 추적은 추적 표에 기록되어야 합니다.71 실험군과 대조군에 모두 포함될 것으로 예상되며 추적 소실률은 20% 미만입니다. 연구 조치와 관련이 있든 없든 모든 의료 조치와 관련된 모든 부작용 연구에서 예상치 못한 부작용 및 부작용은 부작용(AE)입니다. 관찰되었거나 적극적으로 제공된 모든 AE는 연구 그룹 또는 연구 측정에 의해 발생했는지 여부에 관계없이 병리학적 보고서의 AE 페이지에 기록되어야 합니다. 심각한 부작용은 24시간 이내에 윤리 및 관련 위생 행정 부서에 보고해야 하며 적시에 진단 및 치료를 제공해야 합니다.

주요 연구원은 연구 사양이 수행되고 사례 보고서 양식 또는 연구 기록 양식 작성 및 기타 보고서가 GCP 원칙 및 연구 프로그램을 준수하는지 확인하기 위해 관련 교육을 조직합니다. 모든 환자에 대한 TACE 치료는 간외과 교수인 luwusheng의 책임이자 실행입니다. 환자들은 스스로 약을 구입했고, 환자들은 투약하는 동안 적극적으로 복약카드를 기록했다. 실리맙은 GCP 센터에서 보관하며 환자에게 무료로 제공된다. 모든 데이터 및 치료는 검증 가능해야 합니다. 연구 데이터의 신뢰성을 보장하기 위해 모든 관찰 및 결과는 검증 가능해야 합니다. 모든 데이터의 신뢰성과 연구 절차의 정확성을 보장하기 위해 연구의 모든 단계에서 품질 관리가 사용됩니다. 시험책임자는 연구자가 시험 계획을 준수하는지 확인하고, 데이터의 정확성과 기록 보고서의 완전성을 확인하고, 연구가 시작되기 전에 모든 피험자로부터 정보에 입각한 동의를 얻었는지 확인해야 합니다. 모든 위반 또는 일탈은 적시에 윤리 위원회에 보고되어야 합니다. 필요한 경우 연구팀은 표준 운영 절차를 수립하고 연구 및 데이터 처리의 모든 링크에서 품질 관리 절차를 구현하여 연구 구현 및 데이터 운영의 사양과 신뢰성을 보장합니다.임상 연구는 다음에 따라 해당 데이터 보안 모니터링 계획을 수립합니다. 위험. 모든 유해 사례를 자세히 기록하고 적절하게 처리하고 추적하여 적절하게 해결되거나 안정될 때까지 심각한 유해 사례와 예기치 않은 사례를 규정에 따라 윤리 위원회, 관할 부서, 후원자 및 의약품 규제 부서에 적시에 보고했습니다. 주요 연구원은 정기적으로 모든 부작용에 대한 누적 검토를 수행하고 필요한 경우 연구의 위험을 평가하고 그로부터 이익을 얻기 위해 연구원 회의를 소집했습니다. 통계분석은 전담인력(blind method)이 수행하였다. 통계 소프트웨어 SPSS V16.0을 사용하여 데이터를 분석했습니다. 연속 변수는 unpaired Student's t test 또는 Mann Whitney U test로 분석하였다. 카운팅 데이터는 카이 제곱 또는 피셔의 정확 테스트로 분석되었습니다. P < 0.05는 통계적으로 유의한 것으로 간주되었습니다.