Sikkerheten og effekten av transarteriell kjemoembolisering (TACE) + Lenvatinib + programmert celledødsprotein 1 (PD-1) antistoff av avansert ikke-opererbart hepatocellulært karsinom

Hepatocellulært karsinom (hepatocellulært karsinom, HCC,) står for 85 % til 90 % av primær leverkreft. På verdensbasis er det mer enn 700 000 nye tilfeller av leverkreft hvert år, hvorav 55 % er konsentrert i Kina, som er den fjerde vanligste ondartede svulsten og den tredje ledende dødsårsaken i Kina. Enda viktigere er at utbruddet av leverkreft er skjult, og 70 % til 80 % av pasientene med leverkreft er i midt- og avansert stadium når de først blir diagnostisert, så de mister muligheten for kirurgisk behandling. Derfor påvirker leverkreft alvorlig livet og helsen til folket. For disse inoperable middels og avanserte leverkreftene, det vil si Barcelona-stadiet (barcelona-klinikken leverkreft, BCLC) stadium C, BCLC og European Association for the study of leversykdommer ((European Association for the Study of Liver Diseases)) anbefalte transarteriell henholdsvis kjemoembolisering (transarteriell kjemoembolisering,TACE) og systematisk behandling. En rekke kliniske studier har imidlertid vist at prognosen for pasienter med avansert leverkreft som gjennomgikk kirurgisk reseksjon er betydelig bedre enn for TACE eller systemisk behandling alene. Derfor har det alltid vært et varmt tema i klinisk forskning hvordan man konverterer ikke-opererbar leverkreft til resecerbar leverkreft.

Hepatektomi er å redusere svulstbelastningen og svulststadiet gjennom noen eller flere behandlinger, slik at ikke-opererbar leverkreft kan bli resektabel leverkreft og tumorreseksjon. Det er to formål med translasjonsterapi: det ene er at translasjonsterapi kan redusere tumorstørrelsen, redusere tumorstadiet og forbedre dens biologiske egenskaper; den andre er at translasjonsterapi kan velge svulster med gode biologiske egenskaper. I 1977 rapporterte Shafer et al at et enkelt ikke-opererbart hepatoblastom ble resekert med suksess etter strålebehandling og kjemoterapi, og nevnte først konseptet med leverkrefttransformasjonsterapi. Deretter rapporterte Sitzmann, Tang og fan bruken av 131I eller 90Y-merket antiferritinantistoff, TACE og TACE i behandlingen av ikke-opererbar leverkreft. Til slutt gjennomgikk 8 % til 18 % av HCC-pasientene transformasjonsreseksjon. For å være sikker kan kombinasjonen av flere måter for transformasjonsterapi forbedre suksessraten for transformasjon og forlenge overlevelsen til pasientene. Men disse studiene er retrospektive, utvalgsstørrelsen er liten, og behandlingsplanen er mangel på enhet. I tillegg, med den kontinuerlige fremveksten av målrettede medisiner og immunsjekkpunktblokkerende terapi (som programmert dødsreseptor-1, PD-1), har behandlingsmetoden for leverkreft endret seg, og suksessraten for transformasjon og reseksjon kan også bli forbedret . Derfor er en prospektiv klinisk studie påtrengende nødvendig for å utforske sikkerheten og effektiviteten av hepatektomi i den nye æraen av molekylært målrettede legemidler og immunterapi.

Behandlingen av leverkrefttransformasjon inkluderer lokal behandling og systemisk terapi. Førstnevnte inkluderer TACE, transkateterembolisering, radiofrekvensablasjon, perkutan alkoholinjeksjon, etc., hvorav TACE er den mest brukte lokale behandlingen. Fan og andre forskere analyserte 65 pasienter med TACE etter operasjon for leverkreft: diameteren på median svulst sank fra 9,9 cm til 3,7 cm, 35,9 % (14/39) pasienter gjenopprettet AFP-nivået, og 1-, 3- og 5-års overlevelse av pasienter var henholdsvis 80 %, 65 % og 56 %. De patologiske funnene viste imidlertid at 83,1 % (54/65) av svulstene fortsatt ikke klarte å fullføre nekrose. TACE er åpenbart vanskelig å oppnå fullstendig nekrose av tumor som en ikke-radikal behandling. Dessuten kan mangelen på blodskade forårsaket av TACE indusere oppregulering av relaterte molekyler (som vaskulær endotelial vekstfaktor (VEGF) som kan fremme vekst, invasjon og metastasering av tumor. Derfor kan TACE kombinert med antiangiogene legemidler teoretisk hemme angiogenesen og tumorveksten indusert av TACE, og TACE kan redusere tumoreffekten eller tillate sensibilisering av antiangiogene legemidler. Solafeni og lumbotinib er førstelinjesystemisk terapimedisin for avanserte leverkreftpasienter godkjent av FDA og CFDA. Som en multi-target reseptor tyrosinkinasehemmer (TKI), hemmer de hovedsakelig VEGF-reseptor-1,2,3, FGF-reseptor-1,2,3,4, PDGFR α, RET og kit, og hemmer dermed spredningen av tumorceller , induserer apoptose og spiller en anti-angiogenese-rolle. Sammenlignet med solafeni har imidlertid bindingen av lubotini med målmolekyler sterkere affinitet. Basert på en åpen, multisenter, fase III klinisk studie med ikke-inferior effekt, viste resultatene at median overlevelsestid (13,6 måneder vs. 12,3 måneder) for pasientene med leverkreft var den samme som for solafeni-gruppen, men progresjonen. tid (9,2 måneder vs. 3,6 måneder) og objektiv remisjonsrate (24,1 % vs. 9,2 %) var bedre enn de i solafeni-gruppen. Derfor kan TACE kombinert med lumbotinib ha bedre kliniske resultater.

Behandling med blokkering av immunkontrollpunkt kan forsterke immunresponsen indusert av lokal behandling. TACE og annen lokal behandling kan få kroppen til å produsere immunrespons. Lokal behandling fører til tumorcelledød, apoptose (ikke-celle nekrose) induserer spesifikk immunitet av tumor, slik som frigjøring av kalsiumnetprotein og annet endoplasmin på celleoverflaten, ATP-sekresjon under apoptose- og skummingsstadiet, og frigjøring av gruppeboks med høy mobilitet assosiert med celledød av ikke-histonkromatingruppe 1 1. HMGB1) fremmer innsamling, aktivering og inntreden av dendrittiske celler i tumormikromiljøet. Tumorantigenet til tumorceller fagocyteres og det beste antigenet presenteres for T-celler. Denne prosessen kalles immunogen celledød (ICD). Adriamycin (epirubicin, doksorubicin) som det mest brukte kjemoterapeutiske midlet av TACE kan øke immunogenisiteten til ICD. Derfor har TACE vist seg å fremme ICD og indusere tumorassosierte antigenspesifikke reaksjoner. Ni Quanfa et al. Fant at nivåene av CD3+, CD4+, CD4+/CD8+ økte signifikant 3 og 4 uker etter TACE-behandling. Liao Juan og andre forskere fant ut at TACE kan korrigere den lave immunfunksjonen til pasienter med HCC og få dem til å bli delvis friske. Kazumasa hiroishi og andre studerte 20 pasienter med HCC som fikk henholdsvis TACE og RFA. 80 % av pasientene produserte tumorspesifikt antistoff og cd8+ immunrespons én måned senere. Lakshmana ayaru et al. Fant at APF-spesifikke CD4+ T-celler økte etter HCC-embolisering. Blokkering av immunsjekkpunkt refererer til blokkering av hemmende reseptorer eller ligander på overflaten av T-celler, slik som PD-1 / PD-L1, CTLA4 og Vista, for delvis å reversere T-cellesvikt og forbedre tumor-T-cellerespons. Denne innovative behandlingen har blitt verifisert i en rekke solide svulster. Sangro et al. Viste at lokal behandling kombinert med immunsjekkpunktblokkerende terapi er trygt og effektivt hos pasienter med leverkreft. Dessuten kan TACE kombinert med immunsjekkpunktblokkerende terapi ytterligere forbedre antitumorimmuniteten uten overlappende toksisitet. Deretter ble et stort antall kliniske studier, slik som nct03572582, nct03383458, nct03397654, utført over hele verden for å evaluere effekten av lokal behandling kombinert med immunsjekkpunktblokkerende behandling hos pasienter med leverkreft.

Som konklusjon har nåværende studier vist at transformasjonsterapi kan være til nytte for pasienter med uoperabel HCC, men det er fortsatt noen problemer, som lav suksessrate for transformasjon, begrensede behandlingsmuligheter og så videre. Imidlertid er det nye førstelinjemedikamentet for leverkreft synergistisk med TACE, og terapi for blokkering av immunkontrollpunkt kan forsterke immunresponsen indusert av TACE. Derfor er denne studien for å sammenligne suksessraten for TACE kombinert med lenvastinib og sindilimab i behandlingen av avansert ikke-opererbar leverkreft, og for å utforske muligheten for det kombinerte regimet i behandlingen av leverkreft.

Den kliniske utprøvingen ble overvåket og revidert av etisk komité for biologisk forskning, West China Hospital ved Sichuan University. Vi vil arrangere spesialpersonell med ansvar for å sammenligne forskningsdataene med de elektroniske medisinske journalene til West China Hospital for å sikre datakonsistens. Indeksene vi inkludert, referer til Verdens helseorganisasjons legemiddelordbok, MedDRA. Pasientene som ble inkludert i denne kliniske studien var pasienter med inoperable hepatocellulært karsinom. I henhold til eksisterende retningslinjer var lokal behandling (som TACE) og/eller systemisk behandling (lenvastinib) den foretrukne behandlingen. Andre behandlingsalternativer inkluderer andre målrettede legemidler (sorafenib), strålebehandling, kjemoterapi og tradisjonell kinesisk medisin. I tillegg til regelmessig oppfølging og registrering av undersøkelsesresultatene ovenfor, må pasienter som gjennomgår transformasjonsreseksjon også følges opp og registreres i detalj postoperativt. kombinert behandling (strålebehandling, kjemoterapi, immunterapi, tradisjonell kinesisk medisinbehandling) og kombinert medisin (legemidler mot hepatitt B-virus, interferon, tymosin, andre immunitetsforbedrende medisiner, kinesisk patentmedisin) og så videre Start- og sluttdato, dosering og frekvens av medisiner ble analysert. For pasienter med svikt i transformasjonsreseksjon, enten det var i forsøksgruppen eller kontrollgruppen, ble de fortsatt fulgt opp hver 3.-4. måned frem til slutten av hendelsen eller slutten av studien. Under hver oppfølging ble forsøkspersonene, deres familiemedlemmer eller lokale leger spurt via telefon eller besøk på stedet. Vinduet ble åpnet i 10 dager for å samle tilbakefall/dødsfall (tilbakefall/dødsdato og dødsårsak) og den kombinerte behandlingsinformasjonen etter studiebehandlingen. Hver overlevelsesoppfølging bør registreres i oppfølgingstabellen.71 mennesker forventes å bli inkludert i forsøksgruppen og kontrollgruppen, og tapt oppfølgingsrate er mindre enn 20 %。Enten det er relatert til forskningstiltakene eller ikke, enhver uønsket medisinsk hendelse som er relatert til et medisinsk tiltak i studien er uventede og uønskede medisinske hendelser bivirkninger (AE). Alle observerte eller aktivt tilveiebragte AE, enten de er forårsaket av en studiegruppe eller forskningstiltak, skal registreres på AE-siden i den patologiske rapporten. Alvorlige uønskede hendelser skal rapporteres til etikk og relevante helseadministrative avdelinger innen 24 timer, og rettidig diagnose og behandling skal gis.

Hovedforskerne organiserer relevant opplæring for å sikre at forskningsspesifikasjonene blir utført, utfylling av saksrapportskjema eller forskningsjournalskjema og andre rapporter følger GCP-prinsipper og forskningsprogrammer. TACE behandling for alle pasienter er ansvaret og gjennomføringen av professor luwusheng, leverkirurgi. Pasientene kjøpte stoffet selv, og pasientene registrerte aktivt medisinkortene under administrasjonen av medikamentet. Silimab oppbevares av GCP-senteret og gis til pasienter gratis. Alle data og behandling må kunne verifiseres: for å sikre påliteligheten til studiedataene, bør alle observasjoner og funn kunne verifiseres. Kvalitetskontroll vil bli brukt i alle stadier av studien for å sikre påliteligheten til alle data og nøyaktigheten av forskningsprosedyren. Hovedetterforskeren bør sørge for at forskerne overholder testplanen, bekrefte nøyaktigheten av dataene og fullstendigheten av journalrapporten, og sørge for at informert samtykke fra alle forsøkspersoner innhentes før studien starter. Ethvert brudd eller avvik skal rapporteres til den etiske komiteen i tide. Om nødvendig vil forskerteamet formulere standard operasjonsprosedyrer, og implementere kvalitetskontrollprosedyrer i alle ledd av forskning og databehandling for å sikre spesifikasjon og pålitelighet av forskningsimplementering og datadrift. Den kliniske forskningen vil formulere tilsvarende datasikkerhetsovervåkingsplan iht. risikoen. Alle uønskede hendelser ble registrert i detalj, riktig håndtert og sporet til de var riktig løst eller stabile, og alvorlige uønskede hendelser og uventede hendelser ble rapportert til etisk komité, kompetent avdeling, sponsor og legemiddelreguleringsavdeling i henhold til regelverket; hovedforskere gjennomførte kumulativ gjennomgang av alle uønskede hendelser med jevne mellomrom, og innkalte til et møte med forskere for å vurdere risikoen ved studien når det var nødvendig og dra nytte av den; Statistisk analyse ble utført av en spesielt tildelt person (blind metode). Statistisk programvare SPSS V16.0 ble brukt til å analysere dataene. De kontinuerlige variablene ble analysert med uparet Students t-test eller Mann Whitney U-test. Telledataene ble analysert med chi square eller Fishers eksakte test. P < 0,05 ble ansett for å være statistisk signifikant.