L'innocuité et l'efficacité de la chimioembolisation transartérielle (TACE) + lenvatinib + anticorps de la protéine de mort cellulaire programmée 1 (PD-1) du carcinome hépatocellulaire avancé non résécable

Le carcinome hépatocellulaire (carcinome hépatocellulaire, CHC) représente 85 % à 90 % des cancers primitifs du foie. Dans le monde, il y a plus de 700 000 nouveaux cas de cancer du foie chaque année, dont 55 % sont concentrés en Chine, qui est la quatrième tumeur maligne la plus fréquente et la troisième cause de décès en Chine. Plus important encore, l'apparition du cancer du foie est cachée et 70 à 80 % des patients atteints d'un cancer du foie sont au stade intermédiaire et avancé lorsqu'ils sont diagnostiqués pour la première fois, ils perdent donc la possibilité d'un traitement chirurgical. Par conséquent, le cancer du foie affecte gravement la vie et la santé des personnes. Pour ces cancers du foie moyens et avancés non résécables, c'est-à-dire le stade de Barcelone (cancer du foie de la clinique de Barcelone,BCLC) stade C, BCLC et l'Association européenne pour l'étude des maladies du foie ((Association européenne pour l'étude des maladies du foie)) ont recommandé une chimioembolisation (chimioembolisation transartérielle, TACE) et traitement systématique, respectivement. Cependant, un certain nombre d'études cliniques ont montré que le pronostic des patients atteints d'un cancer du foie avancé qui ont subi une résection chirurgicale est significativement meilleur que celui de la TACE ou de la thérapie systémique seule. Par conséquent, comment convertir un cancer du foie non résécable en un cancer du foie résécable a toujours été un sujet brûlant dans la recherche clinique.

L'hépatectomie consiste à réduire la charge tumorale et le stade tumoral par certains ou plusieurs traitements, de sorte qu'un cancer du foie non résécable peut devenir un cancer du foie résécable et une résection tumorale. La thérapie translationnelle a deux objectifs : l'un est que la thérapie translationnelle peut réduire la taille de la tumeur, réduire le stade de la tumeur et améliorer ses caractéristiques biologiques ; l'autre est que la thérapie translationnelle peut sélectionner des tumeurs avec de bonnes caractéristiques biologiques. En 1977, Shafer et al ont rapporté qu'un seul hépatoblastome non résécable avait été réséqué avec succès après radiothérapie et chimiothérapie, et ont mentionné pour la première fois le concept de thérapie de transformation du cancer du foie. Par la suite, sitzmann, Tang et fan ont rapporté l'utilisation d'anticorps anti-ferritine marqués à l'131I ou à l'90Y, TACE et TACE dans le traitement du cancer du foie non résécable. Enfin, 8 à 18 % des patients atteints de CHC ont subi une résection par transformation. Certes, la combinaison de plusieurs voies de thérapie de transformation peut améliorer le taux de réussite de la transformation et prolonger la survie des patients. Mais ces études sont rétrospectives, la taille de l'échantillon est petite et le plan de traitement manque d'unité. De plus, avec l'émergence continue de médicaments ciblés et de thérapies bloquant les points de contrôle immunitaires (tels que le récepteur de mort programmé-1, PD-1), le mode de traitement du cancer du foie a changé et le taux de réussite de la transformation et de la résection peut également être amélioré. . Par conséquent, une étude clinique prospective est nécessaire de toute urgence pour explorer l'innocuité et l'efficacité de l'hépatectomie dans la nouvelle ère des médicaments moléculaires ciblés et de l'immunothérapie.

Le traitement de la transformation du cancer du foie comprend un traitement local et une thérapie systémique. Le premier comprend la TACE, l'embolisation transcathéter, l'ablation par radiofréquence, l'injection percutanée d'alcool, etc., parmi lesquels la TACE est le traitement local le plus couramment utilisé. Fan et d'autres chercheurs ont analysé 65 patients atteints de TACE après une opération pour un cancer du foie : le diamètre de la tumeur médiane a diminué de 9,9 cm à 3,7 cm, 35,9 % (14/39) des patients ont récupéré leur taux d'AFP, et les résultats à 1 an, 3 ans et Le taux de survie à 5 ans des patients était de 80 %, 65 % et 56 %, respectivement. Cependant, les résultats pathologiques ont montré que 83,1 % (54/65) des tumeurs ne parvenaient toujours pas à terminer la nécrose. De toute évidence, la TACE est difficile à obtenir une nécrose complète de la tumeur en tant que traitement non radical. De plus, l'absence de 4 lésions sanguines causées par la TACE peut induire la régulation à la hausse de molécules apparentées (telles que le facteur de croissance endothélial vasculaire (VEGF) qui peut favoriser la croissance, l'invasion et la métastase de la tumeur. Par conséquent, la TACE associée à des médicaments anti-angiogéniques peut théoriquement inhiber l'angiogenèse et la croissance tumorale induites par la TACE, et la TACE peut réduire l'effet tumoral ou permettre la sensibilisation des médicaments anti-angiogéniques. Le solafeni et le lumbotinib sont des médicaments de thérapie systémique de première ligne pour les patients atteints d'un cancer du foie avancé approuvés par la FDA et la CFDA. En tant qu'inhibiteur multi-cible du récepteur tyrosine kinase (TKI), ils inhibent principalement le récepteur VEGF-1,2,3, le récepteur FGF-1,2,3,4, PDGFR α, RET et kit, inhibant ainsi la prolifération des cellules tumorales , induisant l'apoptose et jouant un rôle anti-angiogenèse. Cependant, par rapport aux solafeni, la liaison des lumbotini avec des molécules cibles a une affinité plus forte. Sur la base d'une étude clinique ouverte, multicentrique, de phase III à effet non inférieur, les résultats ont montré que la durée de survie médiane (13,6 mois contre 12,3 mois) des patients atteints d'un cancer du foie était la même que celle du groupe solafeni, mais la progression le temps (9,2 mois contre 3,6 mois) et le taux de rémission objective (24,1 % contre 9,2 %) étaient meilleurs que ceux du groupe solafeni. Par conséquent, la TACE associée au lumbotinib peut avoir de meilleurs résultats cliniques.

La thérapie de blocage des points de contrôle immunitaire peut améliorer la réponse immunitaire induite par le traitement local. TACE et d'autres traitements locaux peuvent amener le corps à produire une réponse immunitaire. Le traitement local entraîne la mort des cellules tumorales, l'apoptose (nécrose non cellulaire) induit une immunité spécifique de la tumeur, telle que la libération de protéines nettes de calcium et d'autres endoplasmines à la surface des cellules, la sécrétion d'ATP pendant l'apoptose et la phase de moussage, et la libération de boîte de groupe à mobilité élevée associée à la mort cellulaire du groupe de chromatine non histone 1 1. HMGB1) favorise la collecte, l'activation et l'entrée des cellules dendritiques dans le microenvironnement tumoral. L'antigène tumoral des cellules tumorales est phagocyté et le meilleur antigène est présenté aux cellules T. Ce processus est appelé mort cellulaire immunogène (ICD). L'adriamycine (épirubicine, doxorubicine) en tant qu'agent chimiothérapeutique le plus couramment utilisé pour la TACE peut renforcer l'immunogénicité du DCI. Par conséquent, il a été démontré que TACE favorise la CIM et induit des réactions spécifiques à l'antigène associées à la tumeur. Ni Quanfa et al. Trouvé que les niveaux de CD3 +, CD4 +, CD4 + / CD8 + ont augmenté de manière significative à 3 et 4 semaines après le traitement TACE. Liao Juan et d'autres chercheurs ont découvert que la TACE peut corriger la faible fonction immunitaire des patients atteints de CHC et les faire récupérer partiellement. Kazumasa hiroishi et d'autres ont étudié 20 patients atteints de CHC recevant respectivement TACE et RFA. 80 % des patients ont produit des anticorps spécifiques de la tumeur et une réponse immunitaire cd8+ un mois plus tard. Lakshmana ayaru et al. Trouvé que les lymphocytes T CD4 + spécifiques à l'APF augmentaient après l'embolisation du CHC. Le blocage du point de contrôle immunitaire fait référence au blocage des récepteurs inhibiteurs ou des ligands à la surface des cellules T, telles que PD-1 / PD-L1, CTLA4 et Vista, pour inverser partiellement la défaillance des cellules T et améliorer la réponse des cellules T tumorales. Ce traitement innovant a été vérifié dans une variété de tumeurs solides. Sangro et al. A montré que le traitement local associé à une thérapie de blocage des points de contrôle immunitaire est sûr et efficace chez les patients atteints d'un cancer du foie. De plus, la TACE combinée à une thérapie de blocage des points de contrôle immunitaires peut encore renforcer l'immunité anti-tumorale sans chevauchement de toxicité. Par la suite, un grand nombre d'essais cliniques, tels que nct03572582, nct03383458, nct03397654, ont été menés dans le monde entier pour évaluer l'efficacité d'un traitement local associé à une thérapie de blocage des points de contrôle immunitaire chez les patients atteints d'un cancer du foie.

En conclusion, les études actuelles ont montré que la thérapie de transformation peut être bénéfique pour les patients atteints de CHC non résécable, mais certains problèmes subsistent, tels qu'un faible taux de réussite de la transformation, des options de traitement limitées, etc. Cependant, le nouveau médicament de première intention pour le cancer du foie est synergique avec la TACE, et la thérapie de blocage des points de contrôle immunitaire peut améliorer la réponse immunitaire induite par la TACE. Par conséquent, cette étude vise à comparer le taux de réussite de la TACE associée au lenvastinib et au sindilimab dans le traitement du cancer du foie avancé non résécable, et à explorer la faisabilité du schéma thérapeutique combiné dans le traitement du cancer du foie.

L'essai clinique a été contrôlé et audité par le comité d'éthique sur la recherche biologique de l'hôpital de Chine occidentale de l'université du Sichuan. inclus se référer au dictionnaire des médicaments de l'Organisation mondiale de la santé, MedDRA. Les patients inclus dans cette étude clinique étaient des patients atteints d'un carcinome hépatocellulaire non résécable. Selon les recommandations existantes, le traitement local (tel que TACE) et/ou le traitement systémique (lenvastinib) étaient le traitement préféré. D'autres options de traitement comprennent d'autres médicaments ciblés (sorafenib), la radiothérapie, la chimiothérapie et la médecine traditionnelle chinoise. Outre le suivi régulier et l'enregistrement des résultats d'examen ci-dessus, les patients subissant une résection de transformation doivent également être suivis et enregistrés en détail traitement combiné (radiothérapie, chimiothérapie, immunothérapie, traitement de médecine traditionnelle chinoise) et médicament combiné (médicaments contre le virus de l'hépatite B, interféron, thymosine, autres médicaments renforçant l'immunité, médicament breveté chinois) et ainsi de suite La date de début et de fin, la posologie et la fréquence de médicaments ont été analysés. Pour les patients en échec de résection de transformation, que ce soit dans le groupe expérimental ou dans le groupe témoin, ils étaient encore suivis tous les 3-4 mois jusqu'à la fin de l'événement ou la fin de l'essai. Lors de chaque suivi, les sujets, les membres de leur famille ou les médecins locaux ont été interrogés par téléphone ou sur place. La fenêtre a été ouverte pendant 10 jours pour recueillir les rechutes/décès (date de rechute/décès et cause du décès) et les informations de traitement combinées après le traitement de l'étude. Chaque suivi de survie doit être enregistré dans le tableau de suivi.71 on s'attend à ce que les personnes soient incluses dans le groupe expérimental et le groupe témoin, et le taux de perte de suivi est inférieur à 20 %. Qu'il soit lié ou non aux mesures de recherche, tout événement médical indésirable lié à une mesure médicale dans l'étude, les événements médicaux inattendus et indésirables sont des événements indésirables (EI). Tous les EI observés ou fournis activement, qu'ils soient causés par un groupe d'étude ou une mesure de recherche, doivent être enregistrés sur la page EI du rapport pathologique. Les événements indésirables graves doivent être signalés aux services d'éthique et administratifs de la santé concernés dans les 24 heures, et un diagnostic et un traitement en temps opportun doivent être donnés.

Les principaux chercheurs organisent une formation pertinente pour s'assurer que les spécifications de la recherche sont effectuées, le remplissage du formulaire de rapport de cas ou du formulaire de dossier de recherche et d'autres rapports suivent les principes des BPC et les programmes de recherche. Le traitement TACE pour tous les patients est la responsabilité et la mise en œuvre du professeur luwusheng, chirurgie du foie. Les patients ont acheté le médicament eux-mêmes et les patients ont activement enregistré les cartes de prise de médicament pendant l'administration du médicament. Le silimab est conservé par le centre GCP et est fourni gratuitement aux patients. Toutes les données et tous les traitements doivent être vérifiables : afin de garantir la fiabilité des données de l'étude, toutes les observations et tous les résultats doivent être vérifiables. Le contrôle de la qualité sera utilisé à chaque étape de l'étude pour assurer la fiabilité de toutes les données et l'exactitude de la procédure de recherche. L'investigateur principal doit s'assurer que les chercheurs se conforment au plan de test, confirmer l'exactitude des données et l'exhaustivité du rapport d'enregistrement, et s'assurer que le consentement éclairé de tous les sujets est obtenu avant le début de l'étude. Toute violation ou déviation doit être signalée au comité d'éthique en temps opportun. Si nécessaire, l'équipe de recherche formulera des procédures opérationnelles standard et mettra en œuvre des procédures de contrôle de la qualité dans tous les maillons de la recherche et du traitement des données pour assurer la spécification et la fiabilité de la mise en œuvre de la recherche et de l'exploitation des données. La recherche clinique formulera un plan de surveillance de la sécurité des données correspondant selon le risque. Tous les événements indésirables ont été enregistrés en détail, correctement traités et suivis jusqu'à ce qu'ils soient correctement résolus ou stables, et les événements indésirables graves et les événements inattendus ont été signalés en temps opportun au comité d'éthique, au service compétent, au sponsor et au service de réglementation des médicaments conformément à la réglementation ; les principaux chercheurs ont effectué régulièrement un examen cumulatif de tous les événements indésirables et ont convoqué une réunion de chercheurs pour évaluer le risque de l'étude si nécessaire et en tirer profit ; L'analyse statistique a été effectuée par une personne spécialement désignée (méthode en aveugle). Le logiciel statistique SPSS V16.0 a été utilisé pour analyser les données. Les variables continues ont été analysées par le test t de Student non apparié ou le test U de Mann Whitney. Les données de comptage ont été analysées par chi carré ou test exact de Fisher. P < 0,05 était considéré comme statistiquement significatif.