Transvaltimoiden kemoembolisaation (TACE) + lenvatinibin + ohjelmoidun solukuoleman proteiini 1 (PD-1) -vasta-aine pitkälle edenneen ei-leikkauskelvottomaksi maksasolukarsinooman turvallisuus ja teho

Hepatosellulaarinen karsinooma (hepatosellulaarinen karsinooma, HCC) muodostaa 85–90 % primaarisesta maksasyövästä. Maailmassa todetaan vuosittain yli 700 000 uutta maksasyövän tapausta, joista 55 % keskittyy Kiinaan, joka on neljänneksi yleisin pahanlaatuinen kasvain ja kolmanneksi yleisin kuolinsyy Kiinassa. Vielä tärkeämpää on, että maksasyövän puhkeaminen on piilotettu, ja 70–80 prosenttia maksasyövän sairastavista potilaista on keski- ja pitkälle edenneessä vaiheessa, kun heidät diagnosoidaan ensimmäisen kerran, joten he menettävät mahdollisuuden leikkaushoitoon. Siksi maksasyövä vaikuttaa vakavasti ihmisten elämään ja terveyteen. Näille ei-leikkauksellisille keski- ja pitkälle edenneille maksasyöville, toisin sanoen Barcelona-vaiheen (Barcelonan klinikan maksasyövän, BCLC) vaiheen C, BCLC ja Euroopan maksasairauksien tutkimusyhdistys ((European Association for the Study of Liver Diseases)) suositellaan transvaltimoiden kemoembolisaatio (transvaltimoiden kemoembolisaatio, TACE) ja järjestelmällinen hoito, vastaavasti. Useat kliiniset tutkimukset ovat kuitenkin osoittaneet, että edenneen maksasyövän potilaiden, joille tehtiin kirurginen resektio, ennuste on huomattavasti parempi kuin pelkällä TACE:lla tai systeemisellä hoidolla. Siksi se, miten ei-leikkattava maksasyövä muunnetaan leikkauskelpoiseksi maksasyöväksi, on aina ollut kuuma kysymys kliinisissä tutkimuksissa.

Hepatektomian tarkoituksena on vähentää kasvainkuormitusta ja kasvainvaihetta joillakin tai useilla hoidoilla, jotta ei-leikkattavasta maksasyövästä voi tulla resekoitavaa maksasyöpää ja kasvaimen resektiota. Translaatioterapialla on kaksi tarkoitusta: toinen on, että translaatioterapia voi pienentää kasvaimen kokoa, vähentää kasvaimen vaihetta ja parantaa sen biologisia ominaisuuksia; toinen on, että translaatioterapialla voidaan valita kasvaimia, joilla on hyvät biologiset ominaisuudet. Vuonna 1977 Shafer ym. raportoivat, että yksi ei-leikkauksellinen hepatoblastooma leikattiin onnistuneesti sädehoidon ja kemoterapian jälkeen, ja mainitsi ensimmäisenä käsitteen maksasyövän transformaatiohoidosta. Myöhemmin sitzmann, Tang ja fan raportoivat 131I- tai 90Y-leimattujen antiferritiinivasta-aineiden, TACE:n ja TACE:n käytöstä ei-leikkauskelvottoman maksasyövän hoidossa. Lopuksi 8–18 %:lle HCC-potilaista tehtiin transformaatioresektio. On varmaa, että useiden transformaatioterapian tapojen yhdistelmä voi parantaa transformaation onnistumisastetta ja pidentää potilaiden eloonjäämistä. Mutta nämä tutkimukset ovat retrospektiivisia, otoskoko on pieni ja hoitosuunnitelma on yhtenäisyyden puute. Lisäksi kohdennettujen lääkkeiden ja immuunitarkistuspisteestä estävän hoidon (kuten ohjelmoitu kuolemanreseptori-1, PD-1) jatkuva ilmaantumisen myötä maksasyövän hoitomuoto on muuttunut, ja transformaation ja resektion onnistumisaste saattaa myös parantua. . Siksi prospektiivinen kliininen tutkimus tarvitaan kiireellisesti hepatektomian turvallisuuden ja tehokkuuden tutkimiseksi uudella molekyylikohdennettujen lääkkeiden ja immunoterapian aikakaudella.

Maksasyövän transformaation hoito sisältää paikallishoidon ja systeemisen hoidon. Edellinen sisältää TACE:n, transkatetriembolisoinnin, radiotaajuisen abloinnin, perkutaanisen alkoholiinjektion jne., joista TACE on yleisimmin käytetty paikallinen hoito. Fan ja muut tutkijat analysoivat 65 TACE-potilasta maksasyövän leikkauksen jälkeen: kasvaimen mediaanihalkaisija pieneni 9,9 cm:stä 3,7 cm:iin, 35,9 % (14/39) potilaista toipui AFP-tasosta ja 1 vuoden, 3 vuoden ja Potilaiden viiden vuoden eloonjäämisaste oli 80 %, 65 % ja 56 %. Patologiset löydökset osoittivat kuitenkin, että 83,1 % (54/65) kasvaimista ei vieläkään kyennyt saamaan nekroosia loppuun. On selvää, että TACE:lla on vaikea saavuttaa kasvaimen täydellistä nekroosia ei-radikaalisena hoitona. Lisäksi TACE:n aiheuttaman verivaurion puute voi indusoida vastaavien molekyylien (kuten verisuonten endoteelikasvutekijän (VEGF), joka voi edistää kasvaimen kasvua, tunkeutumista ja etäpesäkkeitä) säätelyä. Siksi TACE yhdistettynä antiangiogeenisiin lääkkeisiin voi teoriassa estää TACE:n indusoimaa angiogeneesiä ja kasvaimen kasvua, ja TACE voi vähentää kasvainvaikutusta tai sallia antiangiogeenisten lääkkeiden herkistymisen. Solafeni ja lumbotinibi ovat FDA:n ja CFDA:n hyväksymiä ensimmäisen linjan systeemisiä lääkkeitä pitkälle edenneille maksasyövän potilaille. Monikohde-reseptorityrosiinikinaasi-inhibiittorina (TKI) ne estävät pääasiassa VEGF-reseptori-1,2,3-, FGF-reseptori-1,2,3,4-, PDGFR-α-, RET- ja reseptorisarjaa, mikä estää kasvainsolujen lisääntymistä. , joka indusoi apoptoosia ja jolla on angiogeneesin vastainen rooli. Solafeniin verrattuna lumbotinin sitoutumisella kohdemolekyyleihin on kuitenkin vahvempi affiniteetti. Avoimen, monikeskustutkimuksen, vaiheen III non-inferior-vaikutuksen kliinisen tutkimuksen tulokset osoittivat, että maksasyöpäpotilaiden keskimääräinen eloonjäämisaika (13,6 kuukautta vs. 12,3 kuukautta) oli sama kuin solafeniryhmässä, mutta eteneminen aika (9,2 kuukautta vs. 3,6 kuukautta) ja objektiivinen remissioaste (24,1 % vs. 9,2 %) olivat parempia kuin solafeniryhmässä. Siksi TACE:lla yhdessä lumbotinibin kanssa voi olla parempia kliinisiä tuloksia.

Immuunitarkistuspisteen estohoito voi tehostaa paikallisen hoidon aiheuttamaa immuunivastetta. TACE ja muut paikalliset hoidot voivat saada kehon tuottamaan immuunivasteen. Paikallinen hoito johtaa kasvainsolukuolemaan, apoptoosi (ei-solunekroosi) indusoi kasvaimen spesifistä immuniteettia, kuten kalsiumin verkkoproteiinin ja muun endoplasmiinin vapautumista solun pinnalle, ATP:n erittymistä apoptoosin ja vaahtoutumisvaiheen aikana sekä korkean liikkuvuuden ryhmälaatikko, joka liittyy ei-histonikromatiiniryhmän 1 solukuolemaan 1. HMGB1) edistää dendriittisolujen keräämistä, aktivoitumista ja pääsyä kasvaimen mikroympäristöön. Kasvainsolujen kasvainantigeeni fagosyytoidaan ja paras antigeeni esitellään T-soluille. Tätä prosessia kutsutaan immunogeeniseksi solukuolemaksi (ICD). Adriamysiini (epirubisiini, doksorubisiini) TACE:n yleisimmin käytettynä kemoterapeuttisena aineena voi parantaa ICD:n immunogeenisyyttä. Siksi TACE:n on osoitettu edistävän ICD:tä ja indusoivan kasvaimeen liittyviä antigeenispesifisiä reaktioita. Ni Quanfa et ai. Havaittiin, että CD3+-, CD4+-, CD4+/CD8+-tasot nousivat merkittävästi 3 ja 4 viikon kuluttua TACE-hoidon jälkeen. Liao Juan ja muut tutkijat havaitsivat, että TACE voi korjata HCC-potilaiden heikkoa immuunijärjestelmää ja saada heidät osittain toipumaan. Kazumasa hiroishi ja muut tutkivat 20 HCC-potilasta, jotka saivat TACE:ta ja RFA:ta. 80 % potilaista tuotti kasvainspesifisen vasta-aineen ja cd8+-immuunivasteen kuukautta myöhemmin. Lakshmana ayaru et ai. Havaittiin, että APF-spesifiset CD4+-T-solut lisääntyivät HCC-embolisaation jälkeen. Immuunitarkistuspisteen salpaus tarkoittaa inhiboivien reseptorien tai ligandien salpaamista T-solujen pinnalla, kuten PD-1/PD-L1, CTLA4 ja Vista, T-solujen vajaatoiminnan osittainen kääntämiseksi ja kasvaimen T-soluvasteen parantamiseksi. Tämä innovatiivinen hoito on todennettu useissa kiinteissä kasvaimissa. Sangro et ai. Osoitti, että paikallinen hoito yhdistettynä immuunitarkistuspisteen estohoitoon on turvallista ja tehokasta potilailla, joilla on maksasyöpää. Lisäksi TACE yhdistettynä immuunitarkistuspisteen estohoitoon voi edelleen parantaa kasvaintenvastaista immuniteettia ilman päällekkäistä toksisuutta. Myöhemmin maailmanlaajuisesti suoritettiin suuri määrä kliinisiä tutkimuksia, kuten nct03572582, nct03383458, nct03397654, paikallishoidon tehokkuuden arvioimiseksi yhdessä immuunipuolustustarkistuspisteen salpaushoidon kanssa maksasyöpää sairastavilla potilailla.

Yhteenvetona voidaan todeta, että nykyiset tutkimukset ovat osoittaneet, että transformaatioterapiasta voi olla hyötyä potilaille, joiden HCC:tä ei voida leikata, mutta joitakin ongelmia on edelleen, kuten transformaation alhainen onnistumisaste, rajoitetut hoitovaihtoehdot ja niin edelleen. Uusi ensilinjan lääke maksasyövän hoitoon on kuitenkin synergistinen TACE:n kanssa, ja immuunitarkistuspisteen estohoito voi tehostaa TACE:n aiheuttamaa immuunivastetta. Siksi tässä tutkimuksessa verrataan lenvastinibin ja sindilimabin yhdistelmän TACE:n onnistumisastetta pitkälle edenneen ei-leikkauskelvottoman maksasyövän hoidossa ja tutkitaan yhdistetyn hoito-ohjelman toteutettavuutta maksasyövän hoidossa.

Kliinistä tutkimusta seurasi ja auditoi Sichuanin yliopiston Länsi-Kiinan sairaalan biologisen tutkimuksen eettinen komitea. Järjestämme erityishenkilöstöä, joka vertaa tutkimustietoja Länsi-Kiinan sairaalan sähköisiin potilastietoihin tietojen johdonmukaisuuden varmistamiseksi. Mukana viitataan Maailman terveysjärjestön lääkesanakirjaan MedDRA. Tähän kliiniseen tutkimukseen osallistuneet potilaat olivat ei-leikkauskelpoisia hepatosellulaarisia karsinoomapotilaita. Nykyisten ohjeiden mukaan paikallinen hoito (kuten TACE) ja/tai systeeminen hoito (lenvastinibi) olivat suositeltavin hoitomuoto. Muita hoitovaihtoehtoja ovat muut kohdennetut lääkkeet (sorafenibi), sädehoito, kemoterapia ja perinteinen kiinalainen lääketiede. Säännöllisen seurannan ja yllä olevien tutkimustulosten kirjaamisen lisäksi transformaatioresektioon tehtäviä potilaita on myös seurattava ja kirjattava yksityiskohtaisesti postoperatiiviseen yhdistelmähoito (sädehoito, kemoterapia, immunoterapia, perinteisen kiinalaisen lääketieteen hoito) ja yhdistelmälääkitys (hepatiitti B -viruksen vastaiset lääkkeet, interferoni, tymosiini, muut vastustuskykyä lisäävät lääkkeet, kiinalainen patenttilääketiede) ja niin edelleen. lääkkeet analysoitiin. Potilaita, joiden transformaatioresektio epäonnistui, olipa se sitten koeryhmässä tai kontrolliryhmässä, seurattiin edelleen 3-4 kuukauden välein tapahtuman tai kokeen loppuun asti. Jokaisen seurannan aikana koehenkilöitä, heidän perheenjäseniään tai paikallisia lääkäreitä kysyttiin puhelimitse tai paikan päällä. Ikkuna avattiin 10 päiväksi uusiutumisen/kuoleman (relapsi/kuolemapäivä ja kuolinsyy) ja yhdistettyjen hoitotietojen keräämiseksi tutkimushoidon jälkeen. Jokainen eloonjäämisen seuranta tulee kirjata seurantataulukkoon.71 koeryhmään ja kontrolliryhmään odotetaan osallistuvan ihmisiä, ja menetetty seurantaprosentti on alle 20 %. Riippumatta siitä, liittyykö se tutkimustoimenpiteisiin vai ei, mikä tahansa lääketieteellinen haittatapahtuma, joka liittyy johonkin lääketieteelliseen toimenpiteeseen tutkimuksessa odottamattomat ja haitalliset lääketieteelliset tapahtumat ovat haittatapahtumia (AE). Kaikki havaitut tai aktiivisesti tuotetut haittavaikutukset, olivatpa ne aiheutuneet tutkimusryhmästä tai tutkimustoimenpiteestä, kirjataan patologisen raportin AE-sivulle. Vakavista haittatapahtumista on raportoitava eettisille ja asianomaisille terveydenhuollon hallintoyksiköille 24 tunnin kuluessa, ja oikea-aikainen diagnoosi ja hoito on annettava.

Päätutkijat järjestävät asiaankuuluvaa koulutusta varmistaakseen, että tutkimusspesifikaatiot toteutuvat, tapausraporttilomakkeen tai tutkimusmuistiolomakkeen ja muiden raporttien täyttäminen noudattaa GCP-periaatteita ja tutkimusohjelmia. TACE hoito kaikille potilaille on vastuulla ja täytäntöönpanon professori luwusheng, maksakirurgia. Potilaat ostivat lääkkeen itse, ja potilaat kirjasivat aktiivisesti lääkkeenottokortteja lääkkeen annon aikana. Silimabi säilytetään GCP-keskuksessa ja se toimitetaan potilaille ilmaiseksi. Kaikkien tietojen ja hoidon tulee olla todennettavissa: tutkimustietojen luotettavuuden varmistamiseksi kaikkien havaintojen ja havaintojen tulee olla todennettavissa. Laadunvalvontaa käytetään tutkimuksen jokaisessa vaiheessa kaiken tiedon luotettavuuden ja tutkimusmenettelyn tarkkuuden varmistamiseksi. Päätutkijan tulee varmistaa, että tutkijat noudattavat testisuunnitelmaa, varmistavat tietojen oikeellisuuden ja tietueen raportin täydellisyyden ja varmistavat, että kaikilta koehenkilöiltä saadaan tietoinen suostumus ennen tutkimuksen alkamista. Kaikista rikkomuksista tai poikkeamista on ilmoitettava eettiselle toimikunnalle hyvissä ajoin. Tarvittaessa tutkimusryhmä muotoilee vakiotoimintamenettelyt ja toteuttaa laadunvalvontamenettelyt kaikissa tutkimuksen ja tietojenkäsittelyn linkeissä varmistaakseen tutkimuksen toteutuksen ja datan toiminnan spesifikaation ja luotettavuuden. Kliininen tutkimus laatii vastaavan tietoturvan seurantasuunnitelman. riski. Kaikki haittatapahtumat kirjattiin yksityiskohtaisesti, niitä käsiteltiin ja seurattiin asianmukaisesti, kunnes ne ratkesivat oikein tai vakiintuivat, ja vakavat haittatapahtumat ja odottamattomat tapahtumat ilmoitettiin ajoissa eettiselle komitealle, toimivaltaiselle osastolle, sponsorille ja lääkealan sääntelyosastolle määräysten mukaisesti; päätutkijat suorittivat kumulatiivisen katsauksen kaikista haittatapahtumista säännöllisesti ja kutsuivat koolle tutkijoiden kokouksen arvioidakseen tutkimuksen riskejä tarvittaessa ja hyötyäkseen siitä; Tilastollisen analyysin suoritti erityisesti määrätty henkilö (sokea menetelmä). Aineiston analysointiin käytettiin tilastoohjelmistoa SPSS V16.0. Jatkuvat muuttujat analysoitiin parittomalla Studentin t-testillä tai Mann Whitneyn U-testillä. Laskentatiedot analysoitiin chi-neliöllä tai Fisherin tarkalla testillä. P < 0,05 katsottiin tilastollisesti merkitseväksi.