A Segurança e Eficácia da Quimioembolização Transarterial (TACE) + Lenvatinibe + Proteína de Morte Celular Programada 1 (PD-1) Anticorpo de Carcinoma Hepatocelular Irressecável Avançado

O carcinoma hepatocelular (carcinoma hepatocelular, CHC) é responsável por 85% a 90% do câncer hepático primário. Em todo o mundo, há mais de 700.000 novos casos de câncer de fígado a cada ano, 55% dos quais estão concentrados na China, que é o quarto tumor maligno mais comum e a terceira principal causa de morte na China. Mais importante, o início do câncer de fígado é oculto e 70% a 80% dos pacientes com câncer de fígado estão em estágio intermediário e avançado quando são diagnosticados pela primeira vez, perdendo a oportunidade de tratamento cirúrgico. Portanto, o câncer de fígado afeta seriamente a vida e a saúde das pessoas. Para esses cânceres de fígado médios e avançados irressecáveis, ou seja, estágio de Barcelona (câncer de fígado da clínica de barcelona,BCLC) estágio C, BCLC e a Associação Europeia para o estudo de doenças hepáticas ((Associação Europeia para o Estudo de Doenças do Fígado)) recomendado transarterial quimioembolização (quimioembolização transarterial,TACE) e tratamento sistemático, respectivamente. No entanto, vários estudos clínicos demonstraram que o prognóstico de pacientes com câncer hepático avançado submetidos à ressecção cirúrgica é significativamente melhor do que o da TACE ou da terapia sistêmica isoladamente. Portanto, como converter o câncer hepático irressecável em câncer hepático ressecável sempre foi uma questão importante na pesquisa clínica.

A hepatectomia é reduzir a carga tumoral e o estágio do tumor por meio de alguns ou vários tratamentos, de modo que o câncer de fígado irressecável possa se tornar câncer de fígado ressecável e ressecção do tumor. Existem dois propósitos da terapia translacional: um é que a terapia translacional pode reduzir o tamanho do tumor, reduzir o estágio do tumor e melhorar suas características biológicas; a outra é que a terapia translacional pode selecionar tumores com boas características biológicas. Em 1977, Shafer et al relataram que um único hepatoblastoma irressecável foi ressecado com sucesso após radioterapia e quimioterapia e mencionou pela primeira vez o conceito de terapia de transformação do câncer de fígado. Posteriormente, sitzmann, Tang e fan relataram o uso de anticorpo antiferritina marcado com 131I ou 90Y, TACE e TACE no tratamento de câncer hepático irressecável. Finalmente, 8% a 18% dos pacientes com CHC foram submetidos à ressecção de transformação. Certamente, a combinação de várias formas de terapia de transformação pode melhorar a taxa de sucesso da transformação e prolongar a sobrevida dos pacientes. Mas esses estudos são retrospectivos, o tamanho da amostra é pequeno e o plano de tratamento carece de unidade. Além disso, com o surgimento contínuo de medicamentos direcionados e terapia de bloqueio de ponto de controle imunológico (como receptor de morte programada-1, PD-1), o modo de tratamento do câncer de fígado mudou e a taxa de sucesso de transformação e ressecção também pode ser melhorada . Portanto, um estudo clínico prospectivo é urgentemente necessário para explorar a segurança e a eficácia da hepatectomia na nova era de drogas moleculares e imunoterapia.

O tratamento da transformação do câncer de fígado inclui tratamento local e terapia sistêmica. O primeiro inclui TACE, embolização transcateter, ablação por radiofrequência, injeção percutânea de álcool, etc., entre os quais TACE é o tratamento local mais comumente usado. Fan e outros estudiosos analisaram 65 pacientes com TACE após operação para câncer de fígado: o diâmetro médio do tumor diminuiu de 9,9 cm para 3,7 cm, 35,9% (14/39) dos pacientes recuperaram o nível de AFP e os níveis de 1 ano, 3 anos e A taxa de sobrevida em 5 anos dos pacientes foi de 80%, 65% e 56%, respectivamente. No entanto, os achados patológicos mostraram que 83,1% (54/65) dos tumores ainda não conseguiram completar a necrose. Obviamente, TACE é difícil de conseguir a necrose completa do tumor como um tratamento não radical. Além disso, a falta de 4 danos no sangue causados ​​pelo TACE pode induzir a regulação positiva de moléculas relacionadas (como o fator de crescimento endotelial vascular (VEGF) que pode promover o crescimento, invasão e metástase do tumor. Portanto, TACE combinado com drogas antiangiogênicas pode teoricamente inibir a angiogênese e o crescimento tumoral induzido por TACE, e TACE pode reduzir o efeito tumoral ou permitir a sensibilização de drogas antiangiogênicas. Solafeni e lumbotinibe são medicamentos de terapia sistêmica de primeira linha para pacientes com câncer de fígado avançado aprovados pela FDA e CFDA. Como um inibidor de tirosina quinase (TKI) do receptor multialvo, eles inibem principalmente o receptor VEGF-1,2,3, o receptor FGF-1,2,3,4, PDGFR α, RET e kit, inibindo assim a proliferação de células tumorais , induzindo a apoptose e desempenhando um papel anti-angiogênese. No entanto, em comparação com o solafani, a ligação de lumbotini com moléculas-alvo tem afinidade mais forte. Com base em um estudo clínico aberto, multicêntrico, de efeito não inferior de fase III, os resultados mostraram que o tempo médio de sobrevida (13,6 meses vs. 12,3 meses) dos pacientes com câncer de fígado foi o mesmo do grupo solafeni, mas a progressão o tempo (9,2 meses vs. 3,6 meses) e a taxa de remissão objetiva (24,1% vs. 9,2%) foram melhores do que no grupo solafini. Portanto, TACE combinado com lumbotinibe pode ter melhores resultados clínicos.

A terapia de bloqueio do ponto de controle imunológico pode aumentar a resposta imune induzida pelo tratamento local. TACE e outros tratamentos locais podem fazer com que o corpo produza uma resposta imune. O tratamento local leva à morte das células tumorais, a apoptose (necrose não celular) induz a imunidade específica do tumor, como a liberação de proteína líquida de cálcio e outras endoplasminas na superfície celular, secreção de ATP durante a apoptose e estágio de formação de espuma e liberação de caixa de grupo de alta mobilidade associada à morte celular do grupo de cromatina não-histona 1 1. HMGB1) promove a coleta, ativação e entrada de células dendríticas no microambiente tumoral. O antígeno tumoral das células tumorais é fagocitado e o melhor antígeno é apresentado às células T. Este processo é chamado de morte celular imunogênica (CDI). A adriamicina (epirrubicina, doxorrubicina) como o agente quimioterapêutico mais comumente usado da TACE pode aumentar a imunogenicidade do CDI. Portanto, foi demonstrado que TACE promove ICD e induz reações específicas de antígenos associadas a tumores. Ni Quanfa et ai. Constatou que os níveis de CD3+, CD4+, CD4+/CD8+ aumentaram significativamente em 3 e 4 semanas após o tratamento com TACE. Liao Juan e outros pesquisadores descobriram que o TACE pode corrigir a baixa função imunológica de pacientes com HCC e fazê-los se recuperar parcialmente. Kazumasa hiroishi e outros estudaram 20 pacientes com HCC recebendo TACE e RFA, respectivamente. 80% dos pacientes produziram anticorpo específico do tumor e resposta imune cd8+ um mês depois. Lakshmana ayaru et al. Descobriu que as células T CD4 + específicas de APF aumentaram após a embolização do CHC. O bloqueio do ponto de verificação imunológico refere-se ao bloqueio dos receptores ou ligantes inibitórios na superfície das células T, como PD-1 / PD-L1, CTLA4 e Vista, para reverter parcialmente a falha das células T e melhorar a resposta das células T tumorais. Este tratamento inovador foi verificado em uma variedade de tumores sólidos. Sangro et ai. Mostrou que o tratamento local combinado com a terapia de bloqueio do ponto de controle imunológico é seguro e eficaz em pacientes com câncer de fígado. Além disso, o TACE combinado com a terapia de bloqueio do ponto de controle imunológico pode aumentar ainda mais a imunidade antitumoral sem sobrepor a toxicidade. Posteriormente, um grande número de ensaios clínicos, como nct03572582, nct03383458, nct03397654, foram realizados em todo o mundo para avaliar a eficácia do tratamento local combinado com a terapia de bloqueio de ponto de controle imunológico em pacientes com câncer de fígado.

Em conclusão, os estudos atuais mostraram que a terapia de transformação pode beneficiar pacientes com CHC irressecável, mas ainda existem alguns problemas, como baixa taxa de sucesso da transformação, opções limitadas de tratamento e assim por diante. No entanto, o novo medicamento de primeira linha para o câncer de fígado é sinérgico com o TACE, e a terapia de bloqueio do ponto de controle imunológico pode aumentar a resposta imune induzida pelo TACE. Portanto, este estudo é para comparar a taxa de sucesso de TACE combinado com lenvastinibe e sindilimabe no tratamento de câncer de fígado irressecável avançado e explorar a viabilidade do regime combinado no tratamento de câncer de fígado.

O ensaio clínico foi monitorado e auditado pelo Comitê de Ética em pesquisa biológica do Hospital da China Ocidental da Universidade de Sichuan. Providenciaremos pessoal especial encarregado de comparar os dados da pesquisa com os registros médicos eletrônicos do hospital da China Ocidental para garantir a consistência dos dados. incluídos referem-se ao dicionário de medicamentos da Organização Mundial da Saúde, MedDRA. Os pacientes incluídos neste estudo clínico eram pacientes com carcinoma hepatocelular irressecável. De acordo com as diretrizes existentes, o tratamento local (como TACE) e/ou sistêmico (lenvastinibe) era o tratamento preferencial. Outras opções de tratamento incluem outros medicamentos direcionados (sorafenibe), radioterapia, quimioterapia e medicina tradicional chinesa. tratamento combinado (radioterapia, quimioterapia, imunoterapia, tratamento da medicina tradicional chinesa) e medicamentos combinados (medicamentos anti-vírus da hepatite B, interferon, timosina, outros medicamentos que melhoram a imunidade, medicamento patenteado chinês) e assim por diante Data de início e término, dosagem e frequência de medicamentos foram analisados. Para os pacientes com falha na ressecção da transformação, seja no grupo experimental ou no grupo controle, eles ainda foram acompanhados a cada 3-4 meses até o final do evento ou o final do estudo. Durante cada acompanhamento, os sujeitos, seus familiares ou médicos locais foram questionados por telefone ou visita in loco. A janela foi aberta por 10 dias para coletar a recaída/óbito (recaída/data da morte e causa da morte) e as informações combinadas do tratamento após o tratamento do estudo. Cada acompanhamento de sobrevivência deve ser registrado na tabela de acompanhamento.71 espera-se que as pessoas sejam incluídas no grupo experimental e no grupo de controle, e a taxa de perda de acompanhamento é inferior a 20%. Esteja relacionado ou não às medidas de pesquisa, qualquer evento médico adverso relacionado a qualquer medida médica no estudo, eventos médicos inesperados e adversos são eventos adversos (EA). Todos os EA observados ou fornecidos ativamente, causados ​​por qualquer grupo de estudo ou medida de pesquisa, devem ser registrados na página de EA do relatório patológico. Eventos adversos graves devem ser relatados aos departamentos administrativos de ética e saúde relevantes dentro de 24 horas, e diagnóstico e tratamento oportunos devem ser fornecidos.

Os pesquisadores principais organizam treinamento relevante para garantir que as especificações da pesquisa sejam realizadas, o preenchimento do formulário de relato de caso ou formulário de registro de pesquisa e outros relatórios seguem os princípios do GCP e os programas de pesquisa. O tratamento TACE para todos os pacientes é de responsabilidade e implementação do professor luwusheng, cirurgia hepática. Os pacientes compraram o medicamento sozinhos e registraram ativamente os cartões de recebimento do medicamento durante a administração do medicamento. O silimabe é mantido pelo centro GCP e é fornecido gratuitamente aos pacientes. Todos os dados e tratamento devem ser verificáveis: para garantir a confiabilidade dos dados do estudo, todas as observações e achados devem ser verificáveis. O controle de qualidade será usado em todas as etapas do estudo para garantir a confiabilidade de todos os dados e a precisão do procedimento de pesquisa. O investigador principal deve garantir que os pesquisadores cumpram o plano de teste, confirme a precisão dos dados e a integridade do relatório de registro e garanta que o consentimento informado de todos os participantes seja obtido antes do início do estudo. Qualquer violação ou desvio deve ser relatado ao comitê de ética em tempo hábil. Se necessário, a equipe de pesquisa formulará procedimentos de operação padrão e implementará procedimentos de controle de qualidade em todos os links de pesquisa e processamento de dados para garantir a especificação e confiabilidade da implementação da pesquisa e operação de dados. A pesquisa clínica formulará o plano de monitoramento de segurança de dados correspondente de acordo com o risco. Todos os eventos adversos foram registrados detalhadamente, devidamente tratados e rastreados até que fossem devidamente resolvidos ou estáveis, e eventos adversos graves e eventos inesperados foram relatados oportunamente ao comitê de ética, departamento competente, patrocinador e departamento regulador de medicamentos de acordo com os regulamentos; os pesquisadores principais realizaram uma revisão cumulativa de todos os eventos adversos regularmente e convocaram uma reunião de pesquisadores para avaliar o risco do estudo quando necessário e se beneficiar dele; A análise estatística foi realizada por uma pessoa especialmente designada (método cego). O software estatístico SPSS V16.0 foi utilizado para analisar os dados. As variáveis ​​contínuas foram analisadas pelo teste t de Student não pareado ou pelo teste U de Mann Whitney. Os dados de contagem foram analisados ​​pelo qui-quadrado ou teste exato de Fisher. P < 0,05 foi considerado estatisticamente significativo.