Die Sicherheit und Wirksamkeit der transarteriellen Chemoembolisation (TACE) + Lenvatinib + programmierter Zelltodprotein 1 (PD-1)-Antikörper bei fortgeschrittenem inoperablem hepatozellulärem Karzinom

Das hepatozelluläre Karzinom (hepatozelluläres Karzinom, HCC) macht 85 bis 90 % der primären Leberkrebserkrankungen aus. Weltweit gibt es jedes Jahr mehr als 700.000 neue Fälle von Leberkrebs, 55 % davon konzentrieren sich auf China, das den vierthäufigsten bösartigen Tumor und die dritthäufigste Todesursache in China darstellt. Noch wichtiger ist, dass der Ausbruch von Leberkrebs verborgen bleibt und sich 70 bis 80 % der Patienten mit Leberkrebs bei der Erstdiagnose im mittleren und fortgeschrittenen Stadium befinden, sodass ihnen die Möglichkeit einer chirurgischen Behandlung fehlt. Daher beeinträchtigt Leberkrebs das Leben und die Gesundheit der Menschen erheblich. Für diesen nicht resezierbaren mittleren und fortgeschrittenen Leberkrebs, d. h. im Barcelona-Stadium (Barcelona Clinic Liver Cancer, BCLC) im Stadium C, empfehlen BCLC und die European Association for the Study of Liver Diseases ((European Association for the Study of Liver Diseases)) die transarterielle Verabreichung Chemoembolisation (transarterielle Chemoembolisation, TACE) bzw. systematische Behandlung. Eine Reihe klinischer Studien hat jedoch gezeigt, dass die Prognose von Patienten mit fortgeschrittenem Leberkrebs, die sich einer chirurgischen Resektion unterzogen haben, deutlich besser ist als die von TACE oder einer systemischen Therapie allein. Daher war die Umwandlung von inoperablem Leberkrebs in resektablen Leberkrebs schon immer ein wichtiges Thema in der klinischen Forschung.

Bei der Hepatektomie geht es darum, die Tumorlast und das Tumorstadium durch einige oder mehrere Behandlungen zu reduzieren, sodass aus inoperablem Leberkrebs resezierbarer Leberkrebs und eine Tumorresektion werden können. Es gibt zwei Zwecke der translationalen Therapie: Erstens kann die translationale Therapie die Tumorgröße reduzieren, das Tumorstadium reduzieren und seine biologischen Eigenschaften verbessern; Das andere ist, dass mit der translationalen Therapie Tumore mit guten biologischen Eigenschaften selektiert werden können. Im Jahr 1977 berichteten Shafer et al., dass ein einzelnes inoperables Hepatoblastom nach Strahlen- und Chemotherapie erfolgreich reseziert werden konnte, und erwähnten erstmals das Konzept der Leberkrebs-Transformationstherapie. Anschließend berichteten Sitzmann, Tang und Fan über die Verwendung von 131I- oder 90Y-markierten Anti-Ferritin-Antikörpern, TACE und TACE bei der Behandlung von inoperablem Leberkrebs. Schließlich unterzogen sich 8–18 % der HCC-Patienten einer Transformationsresektion. Sicherlich kann die Kombination mehrerer Wege der Transformationstherapie die Erfolgsquote der Transformation verbessern und das Überleben der Patienten verlängern. Diese Studien sind jedoch retrospektiv, die Stichprobengröße ist klein und der Behandlungsplan ist nicht einheitlich. Darüber hinaus hat sich mit dem kontinuierlichen Aufkommen zielgerichteter Medikamente und Immun-Checkpoint-Blockierungstherapien (z. B. programmierter Todesrezeptor-1, PD-1) die Behandlungsmethode von Leberkrebs geändert, und die Erfolgsrate der Transformation und Resektion könnte ebenfalls verbessert werden . Daher ist eine prospektive klinische Studie dringend erforderlich, um die Sicherheit und Wirksamkeit der Hepatektomie im neuen Zeitalter molekularer zielgerichteter Medikamente und Immuntherapie zu untersuchen.

Die Behandlung der Leberkrebstransformation umfasst lokale Behandlung und systemische Therapie. Ersteres umfasst TACE, Transkatheter-Embolisation, Radiofrequenzablation, perkutane Alkoholinjektion usw., wobei TACE die am häufigsten verwendete lokale Behandlung ist. Fan und andere Wissenschaftler analysierten 65 Patienten mit TACE nach einer Operation wegen Leberkrebs: Der Durchmesser des mittleren Tumors verringerte sich von 9,9 cm auf 3,7 cm, 35,9 % (14/39) der Patienten erholten sich vom AFP-Spiegel und die 1-Jahres-, 3-Jahres- und Die 5-Jahres-Überlebensrate der Patienten betrug 80 %, 65 % bzw. 56 %. Die pathologischen Befunde zeigten jedoch, dass 83,1 % (54/65) der Tumoren immer noch keine vollständige Nekrose erreichten. Offensichtlich ist es mit TACE als nicht radikale Behandlung schwierig, eine vollständige Tumornekrose zu erreichen. Darüber hinaus kann das Fehlen einer durch TACE verursachten Blutschädigung die Hochregulierung verwandter Moleküle (wie des vaskulären endothelialen Wachstumsfaktors (VEGF)) induzieren, was das Wachstum, die Invasion und die Metastasierung von Tumoren fördern kann. Daher kann TACE in Kombination mit antiangiogenen Arzneimitteln theoretisch die durch TACE induzierte Angiogenese und das Tumorwachstum hemmen, und TACE kann die Tumorwirkung verringern oder eine Sensibilisierung antiangiogener Arzneimittel ermöglichen. Solafeni und Lumbotinib sind von der FDA und CFDA zugelassene systemische Erstlinientherapeutika für Patienten mit fortgeschrittenem Leberkrebs. Als Multi-Target-Rezeptor-Tyrosinkinaseinhibitor (TKI) hemmen sie hauptsächlich VEGF-Rezeptor-1,2,3, FGF-Rezeptor-1,2,3,4, PDGFR α, RET und Kit und hemmen so die Proliferation von Tumorzellen , induziert Apoptose und spielt eine Anti-Angiogenese-Rolle. Im Vergleich zu Solafeni weist die Bindung von Lumbotini mit Zielmolekülen jedoch eine stärkere Affinität auf. Basierend auf einer offenen, multizentrischen, klinischen Phase-III-Studie ohne minderwertige Wirkung zeigten die Ergebnisse, dass die mittlere Überlebenszeit (13,6 Monate gegenüber 12,3 Monaten) der Patienten mit Leberkrebs mit der der Solafeni-Gruppe übereinstimmte, allerdings mit einer Progression Die Behandlungszeit (9,2 Monate vs. 3,6 Monate) und die objektive Remissionsrate (24,1 % vs. 9,2 %) waren besser als in der Solafeni-Gruppe. Daher kann TACE in Kombination mit Lumbotinib zu besseren klinischen Ergebnissen führen.

Eine Immun-Checkpoint-Blocking-Therapie kann die durch die lokale Behandlung induzierte Immunantwort verstärken. TACE und andere lokale Behandlungen können dazu führen, dass der Körper eine Immunantwort auslöst. Die lokale Behandlung führt zum Tod von Tumorzellen, Apoptose (Nicht-Zell-Nekrose) induziert eine spezifische Immunität des Tumors, wie die Freisetzung von Calcium-Nettoprotein und anderem Endoplasmin auf der Zelloberfläche, die ATP-Sekretion während der Apoptose- und Schaumbildungsphase sowie die Freisetzung von Gruppenfeld mit hoher Mobilität im Zusammenhang mit Zelltod der Nicht-Histon-Chromatin-Gruppe 1 1. HMGB1) fördert die Sammlung, Aktivierung und den Eintritt dendritischer Zellen in die Tumormikroumgebung. Das Tumorantigen der Tumorzellen wird phagozytiert und das beste Antigen den T-Zellen präsentiert. Dieser Vorgang wird als immunogener Zelltod (ICD) bezeichnet. Adriamycin (Epirubicin, Doxorubicin) als das am häufigsten verwendete Chemotherapeutikum von TACE kann die Immunogenität von ICD verstärken. Daher wurde gezeigt, dass TACE ICD fördert und tumorassoziierte antigenspezifische Reaktionen auslöst. Ni Quanfa et al. Es wurde festgestellt, dass die Werte von CD3+, CD4+, CD4+/CD8+ 3 und 4 Wochen nach der TACE-Behandlung signifikant anstiegen. Liao Juan und andere Forscher fanden heraus, dass TACE die schwache Immunfunktion von Patienten mit HCC korrigieren und zu einer teilweisen Genesung führen kann. Kazumasa Hiroishi und andere untersuchten 20 Patienten mit HCC, die TACE bzw. RFA erhielten. 80 % der Patienten zeigten einen Monat später tumorspezifische Antikörper und eine cd8+-Immunantwort. Lakshmana Ayaru et al. Es wurde festgestellt, dass APF-spezifische CD4 + T-Zellen nach der HCC-Embolisierung zunahmen. Unter Immun-Checkpoint-Blockade versteht man die Blockierung der inhibitorischen Rezeptoren oder Liganden auf der Oberfläche von T-Zellen, wie PD-1/PD-L1, CTLA4 und Vista, um das T-Zell-Versagen teilweise umzukehren und die Tumor-T-Zell-Reaktion zu verbessern. Diese innovative Behandlung wurde bei einer Vielzahl solider Tumoren verifiziert. Sangro et al. Zeigte, dass eine lokale Behandlung in Kombination mit einer Immun-Checkpoint-Blockierungstherapie bei Patienten mit Leberkrebs sicher und wirksam ist. Darüber hinaus kann TACE in Kombination mit einer Immun-Checkpoint-Blockierungstherapie die Anti-Tumor-Immunität ohne überlappende Toxizität weiter verbessern. Anschließend wurden weltweit zahlreiche klinische Studien wie nct03572582, nct03383458, nct03397654 durchgeführt, um die Wirksamkeit einer lokalen Behandlung in Kombination mit einer Immun-Checkpoint-Blockierungstherapie bei Patienten mit Leberkrebs zu bewerten.

Zusammenfassend lässt sich sagen, dass aktuelle Studien gezeigt haben, dass eine Transformationstherapie Patienten mit inoperablem HCC zugute kommen kann, es jedoch immer noch einige Probleme gibt, wie z. B. eine geringe Erfolgsrate der Transformation, begrenzte Behandlungsmöglichkeiten usw. Allerdings wirkt das neue Erstlinienmedikament gegen Leberkrebs synergistisch mit TACE, und eine Immun-Checkpoint-Blockierungstherapie könnte die durch TACE induzierte Immunantwort verstärken. Daher soll diese Studie die Erfolgsrate von TACE in Kombination mit Lenvastinib und Sindilimab bei der Behandlung von fortgeschrittenem inoperablem Leberkrebs vergleichen und die Machbarkeit der kombinierten Therapie bei der Behandlung von Leberkrebs untersuchen.

Die klinische Studie wurde von der Ethikkommission für biologische Forschung des West China Hospital der Sichuan-Universität überwacht und geprüft. Wir werden spezielles Personal damit beauftragen, die Forschungsdaten mit den elektronischen Krankenakten des West China Hospital zu vergleichen, um die Datenkonsistenz sicherzustellen. Die Indizes haben wir Die enthaltenen Informationen finden Sie im Arzneimittelwörterbuch der Weltgesundheitsorganisation MedDRA. Bei den in diese klinische Studie einbezogenen Patienten handelte es sich um Patienten mit inoperablem hepatozellulärem Karzinom. Gemäß den bestehenden Leitlinien waren eine lokale Behandlung (z. B. TACE) und/oder eine systemische Behandlung (Lenvastinib) die bevorzugte Behandlung. Weitere Behandlungsmöglichkeiten umfassen andere zielgerichtete Medikamente (Sorafenib), Strahlentherapie, Chemotherapie und traditionelle chinesische Medizin. Zusätzlich zur regelmäßigen Nachsorge und Aufzeichnung der oben genannten Untersuchungsergebnisse müssen Patienten, die sich einer Transformationsresektion unterziehen, auch postoperativ detailliert nachbeobachtet und dokumentiert werden kombinierte Behandlung (Strahlentherapie, Chemotherapie, Immuntherapie, Behandlung mit traditioneller chinesischer Medizin) und kombinierte Medikamente (Medikamente gegen das Hepatitis-B-Virus, Interferon, Thymosin, andere immunitätsstärkende Medikamente, chinesische Patentmedizin) usw. Das Anfangs- und Enddatum, die Dosierung und die Häufigkeit von Medikamente wurden analysiert. Die Patienten, bei denen die Transformationsresektion fehlschlug, ob in der Versuchsgruppe oder der Kontrollgruppe, wurden dennoch alle 3–4 Monate bis zum Ende des Ereignisses oder des Versuchs nachuntersucht. Bei jeder Nachuntersuchung wurden die Probanden, ihre Familienangehörigen oder Ärzte vor Ort telefonisch oder bei einem Besuch vor Ort befragt. Das Fenster wurde 10 Tage lang geöffnet, um den Rückfall/Tod (Rückfall-/Todesdatum und Todesursache) und die kombinierten Behandlungsinformationen nach der Studienbehandlung zu erfassen. Jedes Überlebens-Follow-up sollte in der Follow-up-Tabelle aufgezeichnet werden.71 Es wird erwartet, dass Personen in die Versuchsgruppe und die Kontrollgruppe aufgenommen werden und die verlorene Nachbeobachtungsrate weniger als 20 % beträgt. Unabhängig davon, ob es mit den Forschungsmaßnahmen zusammenhängt oder nicht, jedes unerwünschte medizinische Ereignis, das mit einer medizinischen Maßnahme zusammenhängt In der Studie werden unerwartete und unerwünschte medizinische Ereignisse als unerwünschte Ereignisse (UE) bezeichnet. Alle beobachteten oder aktiv bereitgestellten UE, unabhängig davon, ob sie durch eine Studiengruppe oder eine Forschungsmaßnahme verursacht wurden, müssen auf der AE-Seite des pathologischen Berichts aufgezeichnet werden. Schwerwiegende unerwünschte Ereignisse sind innerhalb von 24 Stunden den Ethik- und zuständigen Gesundheitsbehörden zu melden und es erfolgt eine rechtzeitige Diagnose und Behandlung.

Die Hauptforscher organisieren entsprechende Schulungen, um sicherzustellen, dass die Forschungsspezifikationen umgesetzt werden, das Ausfüllen des Fallberichtsformulars oder Forschungsaufzeichnungsformulars und anderer Berichte den GCP-Grundsätzen und Forschungsprogrammen folgt. Die TACE-Behandlung für alle Patienten liegt in der Verantwortung und Durchführung von Professor Luwusheng, Leberchirurgie. Die Patienten kauften das Medikament selbst und zeichneten während der Medikamentenverabreichung aktiv die Medikamenteneinnahmekarten auf. Das Silimab wird vom GCP-Zentrum aufbewahrt und den Patienten kostenlos zur Verfügung gestellt. Alle Daten und Behandlungen müssen überprüfbar sein: Um die Zuverlässigkeit der Studiendaten sicherzustellen, sollten alle Beobachtungen und Erkenntnisse überprüfbar sein. In jeder Phase der Studie wird eine Qualitätskontrolle durchgeführt, um die Zuverlässigkeit aller Daten und die Genauigkeit des Forschungsverfahrens sicherzustellen. Der Hauptforscher sollte sicherstellen, dass die Forscher den Testplan einhalten, die Richtigkeit der Daten und die Vollständigkeit des Protokollberichts bestätigen und sicherstellen, dass vor Beginn der Studie die Einverständniserklärung aller Probanden eingeholt wird. Jeder Verstoß oder jede Abweichung ist der Ethikkommission rechtzeitig zu melden. Bei Bedarf wird das Forschungsteam Standardbetriebsverfahren formulieren und Qualitätskontrollverfahren in allen Bereichen der Forschung und Datenverarbeitung implementieren, um die Spezifikation und Zuverlässigkeit der Forschungsdurchführung und des Datenbetriebs sicherzustellen. Die klinische Forschung wird einen entsprechenden Plan zur Datensicherheitsüberwachung gemäß formulieren das Risiko. Alle unerwünschten Ereignisse wurden im Detail aufgezeichnet, ordnungsgemäß behandelt und verfolgt, bis sie ordnungsgemäß behoben oder stabil waren. Schwerwiegende unerwünschte Ereignisse und unerwartete Ereignisse wurden gemäß den Vorschriften rechtzeitig an die Ethikkommission, die zuständige Abteilung, den Sponsor und die Arzneimittelregulierungsabteilung gemeldet. Die Hauptforscher führten regelmäßig eine kumulative Überprüfung aller unerwünschten Ereignisse durch und beriefen bei Bedarf ein Treffen der Forscher ein, um das Risiko der Studie zu bewerten und daraus Nutzen zu ziehen. Die statistische Analyse wurde von einer speziell beauftragten Person durchgeführt (Blindmethode). Zur Analyse der Daten wurde die Statistiksoftware SPSS V16.0 verwendet. Die kontinuierlichen Variablen wurden mit dem ungepaarten Student-t-Test oder dem Mann-Whitney-U-Test analysiert. Die Zähldaten wurden mittels Chi-Quadrat-Test oder exaktem Fisher-Test analysiert. P < 0,05 wurde als statistisch signifikant angesehen.