Безопасность и эффективность трансартериальной химиоэмболизации (ТАХЭ) + ленватиниб + антитело к белку программируемой клеточной смерти 1 (PD-1) при распространенной нерезектабельной гепатоцеллюлярной карциноме

Гепатоцеллюлярная карцинома (гепатоцеллюлярная карцинома, ГЦК) составляет от 85% до 90% первичного рака печени. Во всем мире ежегодно регистрируется более 700 000 новых случаев рака печени, 55% из которых сосредоточены в Китае, который является четвертой по распространенности злокачественной опухолью и третьей ведущей причиной смерти в Китае. Что еще более важно, начало рака печени скрыто, и от 70% до 80% пациентов с раком печени находятся в средней и поздней стадии, когда им впервые ставят диагноз, поэтому они теряют возможность хирургического лечения. Поэтому рак печени серьезно влияет на жизнь и здоровье людей. Для этих неоперабельных средних и поздних стадий рака печени, то есть барселонской стадии (рак печени в барселонской клинике, BCLC), стадии C, BCLC и Европейской ассоциации по изучению заболеваний печени ((European Association for the Study of Liver Diseases)) рекомендуется трансартериальная химиоэмболизация (трансартериальная химиоэмболизация, ТАХЭ) и систематическое лечение соответственно. Однако ряд клинических исследований показал, что прогноз у пациентов с распространенным раком печени, перенесших хирургическую резекцию, значительно лучше, чем у пациентов, получавших только ТАХЭ или системную терапию. Таким образом, как преобразовать нерезектабельный рак печени в операбельный рак печени, всегда был горячим вопросом в клинических исследованиях.

Гепатэктомия предназначена для уменьшения опухолевой нагрузки и стадии опухоли с помощью некоторых или нескольких процедур, чтобы нерезектабельный рак печени мог стать операбельным раком печени и резекцией опухоли. Трансляционная терапия преследует две цели: первая заключается в том, что трансляционная терапия может уменьшить размер опухоли, уменьшить стадию опухоли и улучшить ее биологические характеристики; во-вторых, трансляционная терапия может отбирать опухоли с хорошими биологическими характеристиками. В 1977 г. Shafer и соавт. сообщили об успешной резекции единственной нерезектабельной гепатобластомы после лучевой и химиотерапии и впервые упомянули концепцию трансформационной терапии рака печени. Впоследствии sitzmann, Tang и Fan сообщили об использовании меченных 131I или 90Y антител против ферритина, ТАСЕ и ТАСЕ при лечении нерезектабельного рака печени. Наконец, от 8% до 18% пациентов с ГЦК подверглись трансформационной резекции. Безусловно, сочетание нескольких способов трансформационной терапии может повысить вероятность успеха трансформации и продлить выживаемость пациентов. Но эти исследования являются ретроспективными, размер выборки невелик, а в плане лечения отсутствует единство. Кроме того, с непрерывным появлением таргетных препаратов и терапии, блокирующей иммунные контрольные точки (такие как рецептор запрограммированной смерти-1, PD-1), изменился режим лечения рака печени, а также может быть улучшена вероятность успеха трансформации и резекции. . Поэтому срочно необходимо проспективное клиническое исследование для изучения безопасности и эффективности гепатэктомии в новую эру молекулярных таргетных препаратов и иммунотерапии.

Лечение трансформации рака печени включает местное лечение и системную терапию. Первые включают ТАХЭ, транскатетерную эмболизацию, радиочастотную абляцию, чрескожную инъекцию спирта и т. д., среди которых ТАХЭ является наиболее часто используемым местным лечением. Фэн и другие ученые проанализировали 65 пациентов с ТАХЭ после операции по поводу рака печени: диаметр медианы опухоли уменьшился с 9,9 см до 3,7 см, у 35,9% (14/39) пациентов восстановился уровень АФП, а через 1 год, 3 года и 5-летняя выживаемость пациентов составила 80%, 65% и 56% соответственно. Тем не менее, патологические данные показали, что 83,1% (54/65) опухолей все еще не достигли полного некроза. Очевидно, что ТАХЭ трудно добиться полного некроза опухоли в качестве нерадикального лечения. Кроме того, отсутствие повреждения крови, вызванного ТАСЕ, может индуцировать повышающую регуляцию родственных молекул (таких как фактор роста эндотелия сосудов (VEGF), который может способствовать росту, инвазии и метастазированию опухоли. Таким образом, ТАСЕ в сочетании с антиангиогенными препаратами теоретически может ингибировать ангиогенез и рост опухоли, вызванные ТАСЕ, а ТАСЕ может уменьшать опухолевой эффект или обеспечивать сенсибилизацию антиангиогенных препаратов. Солафени и люмботиниб являются препаратами первой линии для системной терапии пациентов с распространенным раком печени, одобренными FDA и CFDA. В качестве многоцелевого ингибитора тирозинкиназы рецепторов (TKI) они в основном ингибируют рецепторы VEGF-1,2,3, рецепторы FGF-1,2,3,4, PDGFR α, RET и набор, ингибируя, таким образом, пролиферацию опухолевых клеток. , индуцируя апоптоз и играя роль против ангиогенеза. Однако по сравнению с солафенами связывание люмботинов с молекулами-мишенями имеет более сильное сродство. Основываясь на открытом многоцентровом клиническом исследовании фазы III с не меньшим эффектом, результаты показали, что медиана времени выживания (13,6 месяцев против 12,3 месяцев) у пациентов с раком печени была такой же, как у группы солафени, но прогрессирование время (9,2 месяца против 3,6 месяца) и объективная частота ремиссии (24,1% против 9,2%) были лучше, чем в группе солафена. Таким образом, ТАСЕ в сочетании с люмботинибом может иметь лучшие клинические результаты.

Терапия, блокирующая иммунные контрольные точки, может усилить иммунный ответ, вызванный местным лечением. TACE и другое местное лечение могут заставить организм вырабатывать иммунный ответ. Местное лечение приводит к гибели опухолевых клеток, апоптоз (неклеточный некроз) индуцирует специфический иммунитет опухоли, такой как высвобождение кальциевого сетчатого белка и другого эндоплазмина на клеточной поверхности, секреция АТФ на стадии апоптоза и пенообразования, а также высвобождение групповой блок с высокой подвижностью, связанный с гибелью клеток негистоновой группы хроматина 11. HMGB1) способствует сбору, активации и проникновению дендритных клеток в микроокружение опухоли. Опухолевой антиген опухолевых клеток фагоцитируется, и лучший антиген презентуется Т-клеткам. Этот процесс называется иммуногенной гибелью клеток (ICD). Адриамицин (эпирубицин, доксорубицин) как наиболее часто используемый химиотерапевтический агент ТАСЕ может усиливать иммуногенность ИКД. Таким образом, было показано, что ТАСЕ способствует ИКД и вызывает антиген-специфические реакции, связанные с опухолью. Ни Куанфа и др. Обнаружено, что уровни CD3+, CD4+, CD4+/CD8+ достоверно повышались через 3 и 4 недели после лечения ТАСЕ. Ляо Хуан и другие исследователи обнаружили, что ТАСЕ может исправить низкую иммунную функцию пациентов с ГЦР и частично вылечить их. Kazumasa hiroishi и другие исследовали 20 пациентов с ГЦР, получавших ТАХЭ и РЧА соответственно. Через месяц у 80% пациентов вырабатывались опухолеспецифические антитела и иммунный ответ cd8+. Лакшмана аяру и др. Обнаружено, что APF-специфические CD4+ Т-клетки увеличиваются после эмболизации ГЦК. Блокада иммунных контрольных точек относится к блокированию ингибирующих рецепторов или лигандов на поверхности Т-клеток, таких как PD-1/PD-L1, CTLA4 и Vista, для частичного устранения недостаточности Т-клеток и улучшения ответа Т-клеток опухоли. Этот инновационный метод лечения был проверен при различных солидных опухолях. Сангро и др. Показано, что местное лечение в сочетании с терапией, блокирующей иммунные контрольные точки, безопасно и эффективно у больных раком печени. Более того, ТАСЕ в сочетании с терапией, блокирующей иммунные контрольные точки, может еще больше усилить противоопухолевый иммунитет без перекрытия токсичности. Впоследствии во всем мире было проведено большое количество клинических испытаний, таких как nct03572582, nct03383458, nct03397654, для оценки эффективности местного лечения в сочетании с терапией, блокирующей иммунные контрольные точки, у пациентов с раком печени.

В заключение, текущие исследования показали, что трансформационная терапия может принести пользу пациентам с нерезектабельной ГЦК, но все еще есть некоторые проблемы, такие как низкий уровень успеха трансформации, ограниченные возможности лечения и так далее. Тем не менее, новый препарат первой линии для лечения рака печени синергичен с ТАСЕ, и терапия, блокирующая иммунные контрольные точки, может усилить иммунный ответ, вызванный ТАСЕ. Таким образом, это исследование предназначено для сравнения степени успеха ТАСЕ в сочетании с ленвастинибом и синдилимабом при лечении распространенного нерезектабельного рака печени, а также для изучения возможности комбинированного режима лечения рака печени.

Клиническое испытание контролировалось и проверялось Комитетом по этике биологических исследований Западно-китайской больницы Сычуаньского университета. Мы назначим специального персонала, ответственного за сравнение данных исследования с электронными медицинскими записями западно-китайской больницы, чтобы обеспечить согласованность данных. включено, обратитесь к словарю лекарств Всемирной организации здравоохранения, MedDRA. Пациенты, включенные в это клиническое исследование, были пациентами с нерезектабельной гепатоцеллюлярной карциномой. Согласно существующим рекомендациям, предпочтительным лечением было местное лечение (такое как ТАХЭ) и/или системное лечение (ленвастиниб). Другие варианты лечения включают другие таргетные препараты (сорафениб), лучевую терапию, химиотерапию и традиционную китайскую медицину. комбинированное лечение (лучевая терапия, химиотерапия, иммунотерапия, лечение традиционной китайской медициной) и комбинированное лечение (препараты против вируса гепатита В, интерферон, тимозин, другие препараты, повышающие иммунитет, китайская патентованная медицина) и т. д. Дата начала и окончания, дозировка и частота лекарства были проанализированы. Пациентов с неудачной трансформационной резекцией, будь то в экспериментальной или контрольной группе, продолжали наблюдать каждые 3-4 месяца до окончания события или конца исследования. Во время каждого последующего наблюдения испытуемых, членов их семей или местных врачей опрашивали по телефону или с визитом на месте. Окно было открыто на 10 дней для сбора информации о рецидиве/смерти (дата рецидива/смерти и причина смерти) и объединенной информации о лечении после исследуемого лечения. Каждое последующее наблюдение за выживаемостью должно быть зарегистрировано в таблице последующего наблюдения.71 Ожидается, что люди будут включены в экспериментальную группу и контрольную группу, а частота потерянного наблюдения составляет менее 20%. в исследовании неожиданные и неблагоприятные медицинские события являются нежелательными явлениями (НЯ). Все наблюдаемые или активно возникающие НЯ, независимо от того, были ли они вызваны какой-либо исследовательской группой или исследовательской мерой, должны быть зарегистрированы на странице НЯ патологоанатомического отчета. О серьезных нежелательных явлениях следует сообщать в этические и соответствующие административные отделы здравоохранения в течение 24 часов, и должны быть проведены своевременная диагностика и лечение.

Основные исследователи организуют соответствующее обучение, чтобы обеспечить выполнение спецификаций исследования, заполнение формы отчета о случае или формы записи исследования и других отчетов в соответствии с принципами GCP и исследовательскими программами. Лечение TACE для всех пациентов является обязанностью и реализацией профессора luwusheng, хирургии печени. Пациенты приобретали препарат самостоятельно, и пациенты активно записывали карты приема препарата во время приема препарата. Силимаб хранится в центре GCP и предоставляется пациентам бесплатно. Все данные и лечение должны поддаваться проверке: чтобы обеспечить надежность данных исследования, все наблюдения и выводы должны поддаваться проверке. Контроль качества будет использоваться на каждом этапе исследования для обеспечения надежности всех данных и точности процедуры исследования. Главный исследователь должен обеспечить соблюдение исследователями плана тестирования, подтвердить точность данных и полноту протокола, а также обеспечить получение информированного согласия от всех субъектов до начала исследования. О любом нарушении или отклонении следует своевременно сообщать комитету по этике. При необходимости исследовательская группа сформулирует стандартные операционные процедуры и внедрит процедуры контроля качества во всех звеньях исследования и обработки данных, чтобы обеспечить спецификацию и надежность проведения исследования и работы с данными. Клиническое исследование сформулирует соответствующий план мониторинга безопасности данных в соответствии с риск. Все нежелательные явления подробно регистрировались, надлежащим образом обрабатывались и отслеживались до тех пор, пока они не были должным образом устранены или не стабилизировались, а о серьезных нежелательных явлениях и неожиданных явлениях своевременно сообщалось в комитет по этике, компетентный отдел, спонсор и отдел регулирования лекарственных средств в соответствии с правилами; основные исследователи регулярно проводили кумулятивный обзор всех нежелательных явлений и созывали собрание исследователей для оценки риска исследования, когда это необходимо, и пользы от него; Статистический анализ проводился специально назначенным лицом (слепой метод). Для анализа данных использовалось статистическое программное обеспечение SPSS V16.0. Непрерывные переменные анализировали с помощью непарного критерия Стьюдента или U-критерия Манна-Уитни. Данные подсчета анализировали с помощью критерия хи-квадрат или точного критерия Фишера. Р < 0,05 считалось статистически значимым.