Bezpieczeństwo i skuteczność chemioembolizacji przeztętniczej (TACE) + lenwatynib + przeciwciało z białkiem programowanej śmierci komórkowej 1 (PD-1) zaawansowanego nieoperacyjnego raka wątrobowokomórkowego

Rak wątrobowokomórkowy (rak wątrobowokomórkowy, HCC) stanowi od 85% do 90% pierwotnego raka wątroby. Każdego roku na całym świecie odnotowuje się ponad 700 000 nowych przypadków raka wątroby, z czego 55% koncentruje się w Chinach, które są czwartym najczęściej występującym nowotworem złośliwym i trzecią najczęstszą przyczyną zgonów w Chinach. Co ważniejsze, początek raka wątroby jest ukryty, a 70% do 80% pacjentów z rakiem wątroby jest w momencie pierwszego rozpoznania w średnim i zaawansowanym stadium, więc tracą możliwość leczenia chirurgicznego. Dlatego rak wątroby poważnie wpływa na życie i zdrowie ludzi. W przypadku tych nieoperacyjnych średnich i zaawansowanych raków wątroby, czyli stopnia barcelońskiego (klinika raka wątroby w barcelonie, BCLC) stopnia C, BCLC i Europejskie Towarzystwo Badań nad Chorób Wątroby ((European Association for the Study of Liver Diseases)) zalecają przeztętnicze odpowiednio chemoembolizacja (chemoembolizacja przeztętnicza, TACE) i leczenie systematyczne. Jednak wiele badań klinicznych wykazało, że rokowanie u pacjentów z zaawansowanym rakiem wątroby poddanych resekcji chirurgicznej jest znacznie lepsze niż w przypadku samej TACE lub terapii systemowej. Dlatego też sposób przekształcenia nieresekcyjnego raka wątroby w resekcyjnego raka wątroby zawsze był gorącym tematem w badaniach klinicznych.

Hepatektomia ma na celu zmniejszenie obciążenia guza i stopnia zaawansowania nowotworu poprzez kilka lub kilka zabiegów, tak aby nieoperacyjny rak wątroby mógł stać się resekcyjnym rakiem wątroby i resekcją guza. Istnieją dwa cele terapii translacyjnej: po pierwsze, terapia translacyjna może zmniejszyć rozmiar guza, zmniejszyć stopień zaawansowania nowotworu i poprawić jego właściwości biologiczne; po drugie, terapia translacyjna może wyselekcjonować guzy o dobrych właściwościach biologicznych. W 1977 roku Shafer i wsp. donieśli, że pojedynczy nieoperacyjny wątrobiak zarodkowy został z powodzeniem usunięty po radioterapii i chemioterapii, i po raz pierwszy wspomnieli o koncepcji terapii transformacji raka wątroby. Następnie Sitzmann, Tang i fan opisali zastosowanie znakowanych 131I lub 90Y przeciwciał przeciw ferrytynie, TACE i TACE, w leczeniu nieoperacyjnego raka wątroby. Ostatecznie od 8% do 18% pacjentów z HCC poddano resekcji transformacji. Z pewnością połączenie wielu sposobów terapii transformacyjnej może poprawić wskaźnik powodzenia transformacji i przedłużyć przeżycie pacjentów. Ale te badania są retrospektywne, wielkość próby jest niewielka, a plan leczenia jest niejednolity. Ponadto, wraz z ciągłym pojawianiem się leków celowanych i terapii blokujących immunologiczne punkty kontrolne (takich jak programowany receptor śmierci-1, PD-1), zmienił się sposób leczenia raka wątroby, a wskaźnik powodzenia transformacji i resekcji może również ulec poprawie . Dlatego pilnie potrzebne jest prospektywne badanie kliniczne w celu zbadania bezpieczeństwa i skuteczności hepatektomii w nowej erze leków ukierunkowanych molekularnie i immunoterapii.

Leczenie transformacji nowotworowej wątroby obejmuje leczenie miejscowe i systemowe. Pierwsza z nich obejmuje TACE, przezcewnikową embolizację, ablację prądem o częstotliwości radiowej, przezskórne wstrzyknięcie alkoholu itp., wśród których TACE jest najczęściej stosowanym leczeniem miejscowym. Fan i inni badacze przeanalizowali 65 pacjentów z TACE po operacji raka wątroby: mediana średnicy guza zmniejszyła się z 9,9 cm do 3,7 cm, 35,9% (14/39) pacjentów odzyskało poziom AFP, a roczne, 3-letnie i Przeżycia 5-letnie pacjentów wyniosły odpowiednio 80%, 65% i 56%. Jednak wyniki badań patologicznych wykazały, że 83,1% (54/65) guzów nadal nie zakończyło martwicy. Oczywiście TACE jest trudne do osiągnięcia całkowitej martwicy guza jako leczenia nieradykalnego. Co więcej, brak 4 uszkodzeń krwi spowodowanych przez TACE może wywołać regulację w górę powiązanych cząsteczek (takich jak czynnik wzrostu śródbłonka naczyniowego (VEGF), który może promować wzrost, inwazję i przerzuty nowotworu. Dlatego TACE w połączeniu z lekami antyangiogennymi może teoretycznie hamować angiogenezę i wzrost guza indukowany przez TACE, a TACE może zmniejszać działanie nowotworowe lub umożliwiać uczulenie leków antyangiogennych. Solafeni i lumbotynib są lekami pierwszego rzutu w terapii ogólnoustrojowej dla pacjentów z zaawansowanym rakiem wątroby, zatwierdzonymi przez FDA i CFDA. Jako wielokierunkowy inhibitor receptora kinazy tyrozynowej (TKI) hamują głównie receptory VEGF-1,2,3, receptory FGF-1,2,3,4, PDGFR α, RET i kit, hamując w ten sposób proliferację komórek nowotworowych , indukując apoptozę i odgrywając rolę przeciw angiogenezie. Jednak w porównaniu z solafeni wiązanie lumbotini z cząsteczkami docelowymi ma silniejsze powinowactwo. Wyniki oparte na otwartym, wieloośrodkowym badaniu klinicznym III fazy bez gorszego efektu wykazały, że mediana czasu przeżycia (13,6 miesiąca vs. 12,3 miesiąca) pacjentów z rakiem wątroby była taka sama jak w grupie solafeni, ale progresja czas (9,2 miesiąca vs. 3,6 miesiąca) i obiektywny odsetek remisji (24,1% vs. 9,2%) były lepsze niż w grupie solafeni. Dlatego TACE w połączeniu z lumbotynibem może mieć lepsze wyniki kliniczne.

Terapia blokująca immunologiczny punkt kontrolny może nasilać odpowiedź immunologiczną wywołaną miejscowym leczeniem. TACE i inne miejscowe leczenie mogą sprawić, że organizm wytworzy odpowiedź immunologiczną. Miejscowe leczenie prowadzi do śmierci komórek nowotworowych, apoptoza (martwica niekomórkowa) indukuje specyficzną odporność guza, taką jak uwalnianie białka netto wapnia i innej endoplazminy na powierzchni komórki, wydzielanie ATP podczas apoptozy i etapu pienienia oraz uwalnianie pudełko grupowe o wysokiej ruchliwości związane ze śmiercią komórek grupy chromatyny niehistonowej 1 1. HMGB1) promuje gromadzenie, aktywację i wejście komórek dendrytycznych do mikrośrodowiska guza. Antygen nowotworowy komórek nowotworowych jest fagocytowany, a najlepszy antygen jest prezentowany limfocytom T. Proces ten nazywany jest immunogenną śmiercią komórek (ICD). Adriamycyna (epirubicyna, doksorubicyna) jako najczęściej stosowany chemioterapeutyk TACE może wzmacniać immunogenność ICD. Dlatego wykazano, że TACE promuje ICD i indukuje reakcje specyficzne dla antygenu związane z nowotworem. Ni Quanfa i in. Stwierdzono, że poziomy CD3+, CD4+, CD4+/CD8+ istotnie wzrosły po 3 i 4 tygodniach od zabiegu TACE. Liao Juan i inni badacze odkryli, że TACE może korygować słabe funkcje odpornościowe pacjentów z HCC i sprawić, że będą częściowo wyleczeni. Kazumasa hiroishi i inni przebadali 20 pacjentów z HCC otrzymujących odpowiednio TACE i RFA. Miesiąc później 80% pacjentów wytworzyło swoiste dla nowotworu przeciwciała i odpowiedź immunologiczną cd8+. Lakszmana ayaru i in. Stwierdzono, że limfocyty T CD4+ specyficzne dla APF wzrosły po embolizacji HCC. Blokada immunologicznego punktu kontrolnego odnosi się do blokowania hamujących receptorów lub ligandów na powierzchni komórek T, takich jak PD-1 / PD-L1, CTLA4 i Vista, w celu częściowego odwrócenia niewydolności komórek T i poprawy odpowiedzi komórek T guza. Ta innowacyjna terapia została sprawdzona w wielu guzach litych. Sangro i in. Wykazano, że leczenie miejscowe w połączeniu z terapią immunologicznych punktów kontrolnych jest bezpieczne i skuteczne u pacjentów z rakiem wątroby. Co więcej, TACE w połączeniu z terapią blokującą punkty kontrolne układu odpornościowego może jeszcze bardziej zwiększyć odporność przeciwnowotworową bez nakładania się toksyczności. Następnie na całym świecie przeprowadzono wiele badań klinicznych, takich jak nct03572582, nct03383458, nct03397654, w celu oceny skuteczności leczenia miejscowego połączonego z terapią blokującą punkty kontrolne układu odpornościowego u pacjentów z rakiem wątroby.

Podsumowując, obecne badania wykazały, że terapia transformacyjna może przynieść korzyści pacjentom z nieoperacyjnym HCC, ale nadal istnieją pewne problemy, takie jak niski wskaźnik powodzenia transformacji, ograniczone możliwości leczenia i tak dalej. Jednak nowy lek pierwszego rzutu w leczeniu raka wątroby jest synergistyczny z TACE, a terapia blokująca punkty kontrolne układu odpornościowego może nasilać odpowiedź immunologiczną indukowaną przez TACE. Dlatego niniejsze badanie ma na celu porównanie wskaźnika powodzenia TACE w połączeniu z lenwastynibem i sindilimabem w leczeniu zaawansowanego nieoperacyjnego raka wątroby oraz zbadanie wykonalności skojarzonego schematu w leczeniu raka wątroby.

Badanie kliniczne było monitorowane i kontrolowane przez Komisję Etyki ds. Badań Biologicznych Szpitala Zachodnich Chin Uniwersytetu Sichuan. Zorganizujemy specjalny personel odpowiedzialny za porównanie danych badawczych z elektroniczną dokumentacją medyczną szpitala Zachodnich Chin, aby zapewnić spójność danych. Indeksy, które uwzględnionych należy odnieść się do słownika leków Światowej Organizacji Zdrowia, MedDRA. Pacjenci włączeni do tego badania klinicznego byli pacjentami z nieoperacyjnym rakiem wątrobowokomórkowym. Zgodnie z obowiązującymi wytycznymi preferowanym sposobem leczenia było leczenie miejscowe (takie jak TACE) i/lub systemowe (lenwastynib). Inne możliwości leczenia obejmują inne leki celowane (sorafenib), radioterapię, chemioterapię i tradycyjną medycynę chińską. Oprócz regularnej obserwacji i zapisu powyższych wyników badań, pacjenci poddawani resekcji transformacji wymagają również obserwacji i szczegółowego odnotowywania przebiegu pooperacyjnego leczenie skojarzone (radioterapia, chemioterapia, immunoterapia, leczenie tradycyjnej medycyny chińskiej) i leki skojarzone (leki przeciw wirusowemu zapaleniu wątroby typu B, interferon, tymozyna, inne leki wzmacniające odporność, chińska medycyna patentowa) itd. Data rozpoczęcia i zakończenia, dawkowanie i częstotliwość analizowano leki. W przypadku pacjentów z niepowodzeniem resekcji transformacji, czy to w grupie eksperymentalnej, czy kontrolnej, nadal obserwowano ich co 3-4 miesiące do końca zdarzenia lub do końca badania. Podczas każdej obserwacji badani, członkowie ich rodzin lub miejscowi lekarze byli pytani telefonicznie lub na miejscu. Okno było otwarte przez 10 dni, aby zebrać informacje o nawrocie/zgonie (data nawrotu/zgonu i przyczyna zgonu) oraz połączone informacje o leczeniu po leczeniu w ramach badania. Każda obserwacja przeżycia powinna być odnotowana w tabeli obserwacyjnej.71 oczekuje się, że ludzie zostaną włączeni do grupy eksperymentalnej i kontrolnej, a odsetek utraconych obserwacji jest mniejszy niż 20%. Niezależnie od tego, czy jest to związane ze środkami badawczymi, czy nie, wszelkie niepożądane zdarzenia medyczne związane z jakimkolwiek środkiem medycznym w badaniu nieoczekiwane i niepożądane zdarzenia medyczne to zdarzenia niepożądane (AE). Wszystkie obserwowane lub aktywnie występujące AE, niezależnie od tego, czy zostały spowodowane przez jakąkolwiek grupę badawczą, czy środek badawczy, należy odnotować na stronie AE raportu patologicznego. Poważne zdarzenia niepożądane należy zgłaszać do odpowiednich działów administracyjnych ds. etyki i zdrowia w ciągu 24 godzin, a diagnoza i leczenie zostaną udzielone na czas.

Główni badacze organizują odpowiednie szkolenia, aby zapewnić wykonanie specyfikacji badań, wypełnienie formularza opisu przypadku lub formularza badania, a inne raporty są zgodne z zasadami GCP i programami badawczymi. Leczenie TACE dla wszystkich pacjentów jest obowiązkiem i realizacją profesora luwusheng, chirurgii wątroby. Pacjenci kupowali lek we własnym zakresie, a pacjenci aktywnie rejestrowali karty przyjmowania leku podczas podawania leku. Silimab jest przechowywany przez ośrodek GCP i jest udostępniany pacjentom bezpłatnie. Wszystkie dane i leczenie muszą być weryfikowalne: aby zapewnić wiarygodność danych z badania, wszystkie obserwacje i ustalenia powinny być weryfikowalne. Kontrola jakości będzie stosowana na każdym etapie badania, aby zapewnić wiarygodność wszystkich danych i dokładność procedury badawczej. Główny badacz powinien upewnić się, że badacze przestrzegają planu badania, potwierdzić dokładność danych i kompletność raportu rejestracyjnego oraz upewnić się, że przed rozpoczęciem badania uzyskano świadomą zgodę wszystkich uczestników. Wszelkie naruszenia lub odstępstwa należy niezwłocznie zgłaszać komisji etycznej. W razie potrzeby zespół badawczy opracuje standardowe procedury działania oraz wdroży procedury kontroli jakości we wszystkich ogniwach badań i przetwarzania danych, aby zapewnić specyfikację i niezawodność realizacji badań i działania danych. W ramach badań klinicznych zostanie sformułowany odpowiedni plan monitorowania bezpieczeństwa danych zgodnie z ryzyko. Wszystkie zdarzenia niepożądane zostały szczegółowo zarejestrowane, odpowiednio potraktowane i śledzone, aż do ich prawidłowego rozwiązania lub ustabilizowania, a poważne zdarzenia niepożądane i nieoczekiwane zdarzenia zostały na czas zgłoszone komisji etycznej, właściwemu działowi, sponsorowi i działowi regulacyjnemu leków zgodnie z przepisami; główni naukowcy regularnie przeprowadzali zbiorczy przegląd wszystkich zdarzeń niepożądanych i zwoływali spotkania naukowców, aby w razie potrzeby ocenić ryzyko związane z badaniem i odnieść z niego korzyści; Analiza statystyczna została przeprowadzona przez specjalnie wyznaczoną osobę (metoda ślepa). Do analizy danych wykorzystano oprogramowanie statystyczne SPSS V16.0. Zmienne ciągłe analizowano za pomocą testu t Studenta dla niesparowanych par lub testu U Manna Whitneya. Dane z liczenia analizowano za pomocą testu chi-kwadrat lub dokładnego testu Fishera. P < 0,05 uznano za statystycznie istotne.