La seguridad y eficacia de la quimioembolización transarterial (TACE) + lenvatinib + proteína de muerte celular programada 1 (PD-1) anticuerpo de carcinoma hepatocelular irresecable avanzado

El carcinoma hepatocelular (carcinoma hepatocelular, CHC) representa del 85% al ​​90% del cáncer de hígado primario. En todo el mundo, hay más de 700000 nuevos casos de cáncer de hígado cada año, el 55% de los cuales se concentran en China, que es el cuarto tumor maligno más común y la tercera causa de muerte en China. Lo que es más importante, la aparición del cáncer de hígado está oculta y entre el 70 % y el 80 % de los pacientes con cáncer de hígado se encuentran en una etapa intermedia o avanzada cuando se les diagnostica por primera vez, por lo que pierden la oportunidad de recibir tratamiento quirúrgico. Por lo tanto, el cáncer de hígado afecta gravemente la vida y la salud de las personas. Para estos cánceres hepáticos medios y avanzados irresecables, es decir, estadio C de Barcelona (barcelona clinic liver cancer, BCLC), estadio C, BCLC y la Asociación Europea para el Estudio de las Enfermedades del Hígado ((Asociación Europea para el Estudio de las Enfermedades del Hígado)) recomendaron la transarterial quimioembolización (quimioembolización transarterial, TACE) y tratamiento sistemático, respectivamente. Sin embargo, varios estudios clínicos han demostrado que el pronóstico de los pacientes con cáncer de hígado avanzado que se sometieron a una resección quirúrgica es significativamente mejor que el de la TACE o la terapia sistémica sola. Por lo tanto, cómo convertir el cáncer de hígado irresecable en cáncer de hígado resecable siempre ha sido un tema candente en la investigación clínica.

La hepatectomía consiste en reducir la carga tumoral y el estadio del tumor a través de algunos o varios tratamientos, de modo que el cáncer de hígado no resecable pueda convertirse en cáncer de hígado resecable y resección del tumor. Hay dos propósitos de la terapia traslacional: uno es que la terapia traslacional puede reducir el tamaño del tumor, reducir el estadio del tumor y mejorar sus características biológicas; la otra es que la terapia traslacional puede seleccionar tumores con buenas características biológicas. En 1977, Shafer et al informaron que un solo hepatoblastoma no resecable se resecó con éxito después de radioterapia y quimioterapia, y mencionaron por primera vez el concepto de terapia de transformación del cáncer de hígado. Posteriormente, sitzmann, Tang y fan informaron sobre el uso de anticuerpos antiferritina marcados con 131I o 90Y, TACE y TACE en el tratamiento del cáncer de hígado irresecable. Finalmente, del 8% al 18% de los pacientes con CHC se sometieron a una resección de transformación. Sin duda, la combinación de múltiples formas de terapia de transformación puede mejorar la tasa de éxito de la transformación y prolongar la supervivencia de los pacientes. Pero estos estudios son retrospectivos, el tamaño de la muestra es pequeño y el plan de tratamiento carece de unidad. Además, con la aparición continua de medicamentos dirigidos y la terapia de bloqueo del punto de control inmunitario (como el receptor de muerte programada-1, PD-1), el modo de tratamiento del cáncer de hígado ha cambiado y también puede mejorarse la tasa de éxito de la transformación y la resección. . Por lo tanto, se necesita con urgencia un estudio clínico prospectivo para explorar la seguridad y la eficacia de la hepatectomía en la nueva era de los fármacos moleculares dirigidos y la inmunoterapia.

El tratamiento de la transformación del cáncer de hígado incluye tratamiento local y terapia sistémica. El primero incluye TACE, embolización transcatéter, ablación por radiofrecuencia, inyección percutánea de alcohol, etc., entre los cuales TACE es el tratamiento local más utilizado. Fan y otros académicos analizaron 65 pacientes con TACE después de la operación por cáncer de hígado: el diámetro del tumor medio disminuyó de 9,9 cm a 3,7 cm, el 35,9 % (14/39) de los pacientes recuperó el nivel de AFP, y el 1 año, 3 años y La tasa de supervivencia a 5 años de los pacientes fue del 80 %, 65 % y 56 %, respectivamente. Sin embargo, los hallazgos anatomopatológicos mostraron que el 83,1 % (54/65) de los tumores aún no lograban la necrosis completa. Obviamente, TACE es difícil de lograr la necrosis completa del tumor como un tratamiento no radical. Además, la falta de 4 daños en la sangre causados ​​por TACE puede inducir la regulación positiva de moléculas relacionadas (como el factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) que puede promover el crecimiento, la invasión y la metástasis del tumor. Por lo tanto, la TACE combinada con fármacos antiangiogénicos teóricamente puede inhibir la angiogénesis y el crecimiento tumoral inducido por TACE, y la TACE puede reducir el efecto tumoral o permitir la sensibilización de los fármacos antiangiogénicos. Solafeni y lumbotinib son medicamentos de terapia sistémica de primera línea para pacientes con cáncer de hígado avanzado aprobados por la FDA y la CFDA. Como inhibidor de la tirosina quinasa del receptor (TKI) de múltiples objetivos, inhiben principalmente el receptor VEGF-1,2,3, el receptor FGF-1,2,3,4, PDGFR α, RET y kit, inhibiendo así la proliferación de células tumorales. , induciendo la apoptosis y desempeñando un papel antiangiogénesis. Sin embargo, en comparación con solafeni, la unión de lumbotini con las moléculas diana tiene una mayor afinidad. Sobre la base de un estudio clínico abierto, multicéntrico, de fase III sin efecto inferior, los resultados mostraron que el tiempo medio de supervivencia (13,6 meses frente a 12,3 meses) de los pacientes con cáncer de hígado fue el mismo que el del grupo solafeni, pero la progresión el tiempo (9,2 meses frente a 3,6 meses) y la tasa de remisión objetiva (24,1 % frente a 9,2 %) fueron mejores que los del grupo de solafeni. Por lo tanto, TACE combinado con lumbotinib puede tener mejores resultados clínicos.

La terapia de bloqueo del punto de control inmunitario puede mejorar la respuesta inmunitaria inducida por el tratamiento local. TACE y otros tratamientos locales pueden hacer que el cuerpo produzca una respuesta inmune. El tratamiento local conduce a la muerte de las células tumorales, la apoptosis (necrosis no celular) induce inmunidad específica del tumor, como la liberación de proteína neta de calcio y otra endoplasmina en la superficie celular, la secreción de ATP durante la etapa de apoptosis y formación de espuma, y ​​la liberación de cuadro de grupo de alta movilidad asociado con la muerte celular del grupo de cromatina no histona 1 1. HMGB1) promueve la recolección, activación y entrada de células dendríticas al microambiente tumoral. El antígeno tumoral de las células tumorales se fagocita y el mejor antígeno se presenta a las células T. Este proceso se llama muerte celular inmunogénica (DCI). La adriamicina (epirrubicina, doxorrubicina) como el agente quimioterapéutico de TACE más utilizado puede mejorar la inmunogenicidad de ICD. Por lo tanto, se ha demostrado que TACE promueve ICD e induce reacciones específicas de antígeno asociadas a tumores. Ni Quanfa et al. Se encontró que los niveles de CD3+, CD4+, CD4+/CD8+ aumentaron significativamente a las 3 y 4 semanas después del tratamiento con TACE. Liao Juan y otros investigadores descubrieron que TACE puede corregir la baja función inmunológica de los pacientes con HCC y hacer que se recuperen parcialmente. Kazumasa hiroishi y otros estudiaron a 20 pacientes con HCC que recibieron TACE y RFA respectivamente. El 80 % de los pacientes produjeron anticuerpos específicos contra tumores y una respuesta inmunitaria cd8+ un mes después. Lakshmana ayaru et al. Encontró que las células T CD4 + específicas de APF aumentaron después de la embolización de HCC. El bloqueo del punto de control inmunitario se refiere al bloqueo de los receptores inhibidores o ligandos en la superficie de las células T, como PD-1/PD-L1, CTLA4 y Vista, para revertir parcialmente la falla de las células T y mejorar la respuesta de las células T tumorales. Este tratamiento innovador ha sido verificado en una variedad de tumores sólidos. Sangro et al. Demostró que el tratamiento local combinado con la terapia de bloqueo del punto de control inmunitario es seguro y eficaz en pacientes con cáncer de hígado. Además, la TACE combinada con la terapia de bloqueo del punto de control inmunitario puede mejorar aún más la inmunidad antitumoral sin toxicidad superpuesta. Posteriormente, se llevaron a cabo una gran cantidad de ensayos clínicos en todo el mundo, como nct03572582, nct03383458, nct03397654, para evaluar la eficacia del tratamiento local combinado con la terapia de bloqueo del punto de control inmunitario en pacientes con cáncer de hígado.

En conclusión, los estudios actuales han demostrado que la terapia de transformación puede beneficiar a los pacientes con HCC no resecable, pero aún existen algunos problemas, como una baja tasa de éxito de transformación, opciones de tratamiento limitadas, etc. Sin embargo, el nuevo fármaco de primera línea para el cáncer de hígado es sinérgico con TACE, y la terapia de bloqueo del punto de control inmunitario puede mejorar la respuesta inmunitaria inducida por TACE. Por lo tanto, este estudio es para comparar la tasa de éxito de TACE combinado con lenvastinib y sindilimab en el tratamiento del cáncer de hígado no resecable avanzado y para explorar la viabilidad del régimen combinado en el tratamiento del cáncer de hígado.

El ensayo clínico fue monitoreado y auditado por el Comité de Ética en investigación biológica, Hospital de China Occidental de la Universidad de Sichuan. Organizaremos personal especial a cargo para comparar los datos de la investigación con los registros médicos electrónicos del hospital de China Occidental para garantizar la consistencia de los datos. incluidos consulte el diccionario de medicamentos de la Organización Mundial de la Salud, MedDRA. Los pacientes incluidos en este estudio clínico eran pacientes con carcinoma hepatocelular no resecable. De acuerdo con las guías existentes, el tratamiento local (como TACE) y/o el tratamiento sistémico (lenvastinib) eran el tratamiento preferido. Otras opciones de tratamiento incluyen otros medicamentos dirigidos (sorafenib), radioterapia, quimioterapia y medicina tradicional china. Además del seguimiento regular y el registro de los resultados de los exámenes anteriores, los pacientes que se someten a una resección de transformación también necesitan un seguimiento y un registro detallado del postoperatorio. tratamiento combinado (radioterapia, quimioterapia, inmunoterapia, tratamiento con medicina tradicional china) y medicación combinada (medicamentos contra el virus de la hepatitis B, interferón, timosina, otros medicamentos que mejoran la inmunidad, medicina china patentada), etc. La fecha de inicio y finalización, la dosis y la frecuencia de se analizó la medicación. Para los pacientes con fracaso de la resección de transformación, ya sea en el grupo experimental o en el grupo de control, todavía se les dio seguimiento cada 3-4 meses hasta el final del evento o el final del ensayo. Durante cada seguimiento, los sujetos, sus familiares o médicos locales fueron consultados por teléfono o visita in situ. La ventana se abrió durante 10 días para recopilar la recaída/muerte (recaída/fecha de muerte y causa de muerte) y la información del tratamiento combinado después del tratamiento del estudio. Cada seguimiento de supervivencia debe registrarse en la tabla de seguimiento71. Se espera que las personas se incluyan en el grupo experimental y el grupo de control, y la tasa de pérdida de seguimiento es inferior al 20%. Ya sea que esté relacionado con las medidas de investigación o no, cualquier evento médico adverso que esté relacionado con cualquier medida médica. en el estudio, los eventos médicos inesperados y adversos son eventos adversos (EA). Todos los EA observados o proporcionados activamente, ya sea causados ​​por cualquier grupo de estudio o medida de investigación, se registrarán en la página de EA del informe patológico. Los eventos adversos graves se informarán a los departamentos administrativos de ética y salud pertinentes dentro de las 24 horas, y se brindará un diagnóstico y tratamiento oportunos.

Los investigadores principales organizan la capacitación pertinente para garantizar que se lleven a cabo las especificaciones de la investigación, el llenado del formulario de informe de caso o el formulario de registro de investigación y otros informes siguen los principios y programas de investigación de GCP. El tratamiento TACE para todos los pacientes es responsabilidad e implementación del profesor luwusheng, cirugía hepática. Los pacientes compraron el medicamento por sí mismos, y los pacientes registraron activamente las tarjetas de toma de medicamentos durante la administración del medicamento. El silimab se mantiene en el centro GCP y se proporciona a los pacientes de forma gratuita. Todos los datos y tratamientos deben ser verificables: para garantizar la confiabilidad de los datos del estudio, todas las observaciones y hallazgos deben ser verificables. El control de calidad se utilizará en cada etapa del estudio para garantizar la confiabilidad de todos los datos y la precisión del procedimiento de investigación. El investigador principal debe asegurarse de que los investigadores cumplan con el plan de prueba, confirmar la precisión de los datos y la integridad del informe del registro, y asegurarse de que se obtenga el consentimiento informado de todos los sujetos antes de que comience el estudio. Cualquier incumplimiento o desviación deberá ser informado oportunamente al comité de ética. Si es necesario, el equipo de investigación formulará procedimientos de operación estándar e implementará procedimientos de control de calidad en todos los enlaces de investigación y procesamiento de datos para garantizar la especificación y confiabilidad de la implementación de la investigación y la operación de datos. La investigación clínica formulará el plan de monitoreo de seguridad de datos correspondiente de acuerdo con el riesgo. Todos los eventos adversos se registraron en detalle, se manejaron y rastrearon adecuadamente hasta que se resolvieron adecuadamente o se estabilizaron, y los eventos adversos graves y los eventos inesperados se informaron oportunamente al comité de ética, al departamento competente, al patrocinador y al departamento de regulación de medicamentos de acuerdo con las reglamentaciones; los investigadores principales realizaron una revisión acumulativa de todos los eventos adversos de forma regular y convocaron una reunión de investigadores para evaluar el riesgo del estudio cuando fuera necesario y beneficiarse de él; El análisis estadístico fue realizado por una persona especialmente asignada (método ciego). Se utilizó el software estadístico SPSS V16.0 para analizar los datos. Las variables continuas se analizaron mediante la prueba de la t de Student para datos no apareados o la prueba de la U de Mann Whitney. Los datos de conteo se analizaron mediante chi cuadrado o la prueba exacta de Fisher. P < 0,05 se consideró estadísticamente significativo.