Bezpečnost a účinnost transarteriální chemoembolizace (TACE) + Lenvatinib + Programmed Cell Death Protein 1 (PD-1) Protilátka pokročilého neresekovatelného hepatocelulárního karcinomu

Hepatocelulární karcinom (hepatocelulární karcinom, HCC,) tvoří 85 % až 90 % primární rakoviny jater. Na celém světě se každý rok objeví více než 700 000 nových případů rakoviny jater, z nichž 55 % je soustředěno v Číně, což je čtvrtý nejčastější zhoubný nádor a třetí nejčastější příčina úmrtí v Číně. Ještě důležitější je, že počátek rakoviny jater je skrytý a 70 % až 80 % pacientů s rakovinou jater je při první diagnóze ve středním a pokročilém stádiu, takže ztrácejí možnost chirurgické léčby. Rakovina jater proto vážně ovlivňuje život a zdraví lidí. U těchto neresekovatelných středních a pokročilých karcinomů jater, tj. v barcelonském stádiu (barcelona Clinic jaterní karcinom, BCLC), stádiu C, BCLC a Evropské asociaci pro studium jaterních onemocnění ((European Association for the Study of Liver Diseases)) doporučuje transarteriální chemoembolizace (transarteriální chemoembolizace, TACE) a systematická léčba, resp. Řada klinických studií však prokázala, že prognóza pacientů s pokročilým karcinomem jater, kteří podstoupili chirurgickou resekci, je výrazně lepší než u TACE nebo samotné systémové terapie. Proto, jak převést neresekovatelnou rakovinu jater na resekabilní rakovinu jater, bylo vždy horkým tématem klinického výzkumu.

Hepatektomie má snížit nádorovou zátěž a stádium nádoru prostřednictvím některých nebo několika léčebných postupů, takže neresekovatelný karcinom jater se může stát resekovatelným karcinomem jater a resekcí nádoru. Translační terapie má dva účely: jedním je, že translační terapie může snížit velikost nádoru, snížit stádium nádoru a zlepšit jeho biologické vlastnosti; další je, že translační terapie může vybrat nádory s dobrými biologickými charakteristikami. V roce 1977 Shafer et al uvedli, že jeden neresekovatelný hepatoblastom byl úspěšně resekován po radioterapii a chemoterapii, a poprvé zmínili koncept transformační terapie rakoviny jater. Následně Sitzmann, Tang a fan uvedli použití 131I nebo 90Y značené antiferitinové protilátky, TACE a TACE při léčbě neresekovatelného karcinomu jater. Konečně 8 % až 18 % pacientů s HCC podstoupilo transformační resekci. Jistě, kombinace více způsobů transformační terapie může zlepšit úspěšnost transformace a prodloužit přežití pacientů. Tyto studie jsou však retrospektivní, velikost vzorku je malá a plán léčby není jednotný. Kromě toho se s kontinuálním nástupem cílených léků a terapie blokující imunitní kontrolní bod (jako je receptor programované smrti-1, PD-1) změnil způsob léčby rakoviny jater a také se může zlepšit míra úspěšnosti transformace a resekce. . Proto je naléhavě zapotřebí prospektivní klinická studie, která by prozkoumala bezpečnost a účinnost hepatektomie v nové éře molekulárně cílených léků a imunoterapie.

Léčba transformace rakoviny jater zahrnuje lokální léčbu a systémovou terapii. První zahrnuje TACE, transkatétrovou embolizaci, radiofrekvenční ablaci, perkutánní injekci alkoholu atd., mezi nimiž je TACE nejčastěji používanou lokální léčbou. Fan a další vědci analyzovali 65 pacientů s TACE po operaci rakoviny jater: průměr středního nádoru se zmenšil z 9,9 cm na 3,7 cm, 35,9 % (14/39) pacientů obnovilo hladinu AFP a 1 rok, 3 roky a Pětileté přežití pacientů bylo 80 %, 65 % a 56 %. Patologické nálezy však ukázaly, že 83,1 % (54/65) nádorů stále nedokázalo dokončit nekrózu. Je zřejmé, že TACE je obtížné dosáhnout kompletní nekrózy nádoru jako neradikální léčba. Kromě toho může nepřítomnost poškození krve způsobené TACE indukovat zvýšenou regulaci souvisejících molekul (jako je vaskulární endoteliální růstový faktor (VEGF), který může podporovat růst, invazi a metastázy nádoru. Proto TACE v kombinaci s antiangiogenními léčivy může teoreticky inhibovat angiogenezi a růst nádoru indukovaný TACE a TACE může snížit účinek nádoru nebo umožnit senzibilizaci antiangiogenních léčiv. Solafeni a lumbotinib jsou léky první linie systémové terapie pro pacienty s pokročilou rakovinou jater schválené FDA a CFDA. Jako vícecílový inhibitor tyrosinkinázy (TKI) inhibují hlavně VEGF receptor-1,2,3, FGF receptor-1,2,3,4, PDGFR α, RET a kit, čímž inhibují proliferaci nádorových buněk indukuje apoptózu a hraje roli proti angiogenezi. Avšak ve srovnání se solafeni má vazba lumbotini s cílovými molekulami silnější afinitu. Na základě otevřené, multicentrické klinické studie fáze III s non-inferiorním účinkem výsledky ukázaly, že střední doba přežití (13,6 měsíce vs. 12,3 měsíce) pacientů s rakovinou jater byla stejná jako ve skupině solafeni, ale progrese čas (9,2 měsíce vs. 3,6 měsíce) a míra objektivní remise (24,1 % vs. 9,2 %) byly lepší než ve skupině solafeni. Proto může mít TACE v kombinaci s lumbotinibem lepší klinické výsledky.

Léčba blokující imunitní kontrolní bod může zvýšit imunitní odpověď vyvolanou lokální léčbou. TACE a další lokální léčba mohou způsobit, že tělo vytvoří imunitní odpověď. Lokální léčba vede ke smrti nádorových buněk, apoptóza (nebuněčná nekróza) indukuje specifickou imunitu nádoru, jako je uvolňování kalciového čistého proteinu a jiného endoplasminu na povrchu buňky, sekrece ATP během apoptózy a fáze pěnění a uvolňování skupina s vysokou mobilitou spojená s buněčnou smrtí nehistonového chromatinu skupiny 1 1. HMGB1) podporuje sběr, aktivaci a vstup dendritických buněk do mikroprostředí nádoru. Nádorový antigen nádorových buněk je fagocytován a nejlepší antigen je prezentován T buňkám. Tento proces se nazývá imunogenní buněčná smrt (ICD). Adriamycin (epirubicin, doxorubicin) jako nejčastěji používané chemoterapeutikum TACE může zvýšit imunogenicitu ICD. Proto se ukázalo, že TACE podporuje ICD a indukuje s nádorem asociované antigen-specifické reakce. Ni Quanfa a kol. Bylo zjištěno, že hladiny CD3+, CD4+, CD4+/CD8+ se významně zvýšily 3 a 4 týdny po léčbě TACE. Liao Juan a další vědci zjistili, že TACE může korigovat nízkou imunitní funkci pacientů s HCC a částečně se uzdravit. Kazumasa hiroishi a další studovali 20 pacientů s HCC, kteří dostávali TACE a RFA. 80 % pacientů produkovalo nádorově specifické protilátky a cd8+ imunitní odpověď o měsíc později. Lakshmana ayaru a kol. Bylo zjištěno, že APF specifické CD4+ T buňky vzrostly po embolizaci HCC. Blokáda imunitního kontrolního bodu označuje blokování inhibičních receptorů nebo ligandů na povrchu T buněk, jako jsou PD-1 / PD-L1, CTLA4 a Vista, k částečnému zvrácení selhání T buněk a zlepšení odpovědi nádorových T buněk. Tato inovativní léčba byla ověřena u různých solidních nádorů. Sangro a kol. Ukázalo se, že lokální léčba kombinovaná s terapií blokující imunitní kontrolní bod je bezpečná a účinná u pacientů s rakovinou jater. Navíc TACE v kombinaci s terapií blokující imunitní kontrolní bod může dále zvýšit protinádorovou imunitu bez překrývající se toxicity. Následně bylo celosvětově provedeno velké množství klinických studií, jako jsou nct03572582, nct03383458, nct03397654, aby se vyhodnotila účinnost lokální léčby kombinované s terapií blokující imunitní kontrolní bod u pacientů s rakovinou jater.

Závěrem lze konstatovat, že současné studie ukázaly, že transformační terapie může být přínosem pro pacienty s neresekabilním HCC, ale stále existují určité problémy, jako je nízká úspěšnost transformace, omezené možnosti léčby a tak dále. Nový lék první linie na rakovinu jater je však synergický s TACE a terapie blokující imunitní kontrolní bod může zvýšit imunitní odpověď indukovanou TACE. Cílem této studie je proto porovnat míru úspěšnosti TACE v kombinaci s lenvastinibem a sindilimabem v léčbě pokročilého neresekabilního karcinomu jater a prozkoumat proveditelnost kombinovaného režimu v léčbě karcinomu jater.

Klinická studie byla monitorována a auditována Etickou komisí pro biologický výzkum, Západočínská nemocnice Sichuanské univerzity. Zajistíme speciální personál odpovědný za porovnání výzkumných dat s elektronickými lékařskými záznamy západočínské nemocnice, abychom zajistili konzistenci dat. zahrnuty odkazují na lékový slovník Světové zdravotnické organizace, MedDRA. Pacienti zahrnutí do této klinické studie byli pacienti s neresekovatelným hepatocelulárním karcinomem. Podle stávajících doporučení byla preferovanou léčbou lokální léčba (jako je TACE) a/nebo systémová léčba (lenvastinib). Mezi další léčebné možnosti patří další cílené léky (sorafenib), radioterapie, chemoterapie a tradiční čínská medicína. Kromě pravidelného sledování a zaznamenávání výsledků výše uvedených vyšetření je u pacientů podstupujících transformační resekci také nutné sledovat a podrobně zaznamenávat pooperační průběh kombinovaná léčba (radioterapie, chemoterapie, imunoterapie, léčba tradiční čínskou medicínou) a kombinovaná léčba (léky proti viru hepatitidy B, interferon, thymosin, další léky na posílení imunity, čínská patentová medicína) atd. Datum zahájení a ukončení, dávkování a frekvence byly analyzovány léky. U pacientů se selháním transformační resekce, ať už v experimentální nebo kontrolní skupině, byli stále sledováni každé 3-4 měsíce až do konce události nebo do konce studie. Během každého sledování byli jedinci, jejich rodinní příslušníci nebo místní lékaři dotazováni telefonicky nebo návštěvou na místě. Okno bylo otevřeno po dobu 10 dnů pro sběr informací o relapsu/úmrtí (datum relapsu/úmrtí a příčina smrti) a informace o kombinované léčbě po studijní léčbě. Každé sledování přežití by mělo být zaznamenáno do tabulky sledování.71 Očekává se, že lidé budou zahrnuti do experimentální skupiny a kontrolní skupiny a míra ztracených sledování je menší než 20 %。Ať už to souvisí s výzkumnými opatřeními nebo ne, jakákoli nežádoucí lékařská událost, která souvisí s jakýmkoli lékařským opatřením ve studii jsou neočekávané a nepříznivé lékařské příhody nežádoucí příhody (AE). Všechny pozorované nebo aktivně poskytnuté AE, ať už způsobené jakoukoli studijní skupinou nebo výzkumným opatřením, musí být zaznamenány na stránce AE patologické zprávy. Závažné nežádoucí příhody musí být hlášeny etickému oddělení a příslušným zdravotnickým správním oddělením do 24 hodin a musí být poskytnuta včasná diagnóza a léčba.

Hlavní výzkumní pracovníci organizují příslušná školení, aby zajistili provedení specifikací výzkumu, vyplnění formuláře kazuistiky nebo formuláře záznamu o výzkumu a dalších zpráv podle zásad GCP a výzkumných programů. Léčba TACE pro všechny pacienty je odpovědností a prováděním profesora luwusheng, operace jater. Pacienti si lék kupovali sami a pacienti si aktivně zaznamenávali odběrové karty během podávání léku. Silimab je držen centrem GCP a je pacientům poskytován zdarma. Všechny údaje a ošetření musí být ověřitelné: aby byla zajištěna spolehlivost údajů ze studie, všechna pozorování a zjištění by měla být ověřitelná. Kontrola kvality bude použita v každé fázi studie, aby byla zajištěna spolehlivost všech údajů a přesnost výzkumného postupu. Hlavní zkoušející by měl zajistit, aby výzkumní pracovníci dodržovali plán testu, potvrdit přesnost údajů a úplnost zprávy o záznamu a zajistit, aby byl před zahájením studie získán informovaný souhlas všech subjektů. Jakékoli porušení nebo odchylka musí být včas oznámena etické komisi. V případě potřeby výzkumný tým zformuluje standardní operační postupy a zavede postupy kontroly kvality ve všech vazbách výzkumu a zpracování dat, aby byla zajištěna specifikace a spolehlivost realizace výzkumu a provozu dat. Klinický výzkum zformuluje odpovídající plán monitorování bezpečnosti dat podle riziko. Všechny nežádoucí příhody byly podrobně zaznamenávány, řádně zpracovány a sledovány, dokud nebyly řádně vyřešeny nebo stabilizovány, a závažné nežádoucí příhody a neočekávané příhody byly včas hlášeny etické komisi, příslušnému oddělení, sponzorovi a oddělení regulace léčiv podle předpisů; hlavní výzkumní pracovníci pravidelně prováděli souhrnné hodnocení všech nežádoucích příhod a svolávali setkání výzkumných pracovníků, aby v případě potřeby vyhodnotili riziko studie a měli z ní prospěch; Statistická analýza byla provedena speciálně pověřenou osobou (slepá metoda). K analýze dat byl použit statistický software SPSS V16.0. Spojité proměnné byly analyzovány nepárovým Studentovým t testem nebo Mann Whitney U testem. Data z počítání byla analyzována pomocí chí kvadrátu nebo Fisherovým přesným testem. P < 0,05 byla považována za statisticky významnou.