经动脉化疗栓塞术（TACE）+乐伐替尼+程序性细胞死亡蛋白1（PD-1）抗体治疗晚期不可切除肝细胞癌的安全性和有效性

肝细胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）占原发性肝癌的85%～90%。 全球每年肝癌新发病例超过70万例，其中55%集中在中国，是中国第四大常见恶性肿瘤和第三大死因。 更重要的是，肝癌起病隐匿，70%～80%的肝癌患者初诊时已处于中晚期，失去了手术治疗的机会。 因此，肝癌严重影响着人们的生命健康。 对于这些不可切除的中晚期肝癌，即巴塞罗那分期（barcelona clinic liver cancer，BCLC）C期，BCLC和欧洲肝病研究协会（（European Association for the Study of Liver Diseases））推荐经动脉化疗栓塞（transarterial chemoembolization，TACE）和系统治疗分别进行。 但多项临床研究表明，接受手术切除的晚期肝癌患者的预后明显优于单纯TACE或全身治疗。 因此，如何将不可切除的肝癌转化为可切除的肝癌一直是临床研究的热点问题。

肝切除术是通过一些或几种治疗方法，降低肿瘤负荷和肿瘤分期，使不能切除的肝癌变成可切除的肝癌，并切除肿瘤。 转化治疗的目的有两个：一是转化治疗可以缩小肿瘤体积，降低肿瘤分期，改善其生物学特性；二是转化疗法可以选择具有良好生物学特性的肿瘤。 1977年，Shafer等报道了单个无法切除的肝母细胞瘤经放化疗后成功切除，并首次提到肝癌转化治疗的概念。 随后，sitzmann、Tang和fan报道了使用131I或90Y标记的抗铁蛋白抗体、TACE和TACE治疗不可切除的肝癌。 最后，8% 至 18% 的 HCC 患者接受了转化切除术。 可以肯定的是，多种转化治疗方式的结合可以提高转化成功率，延长患者的生存期。 但这些研究均为回顾性研究，样本量小，治疗方案缺乏统一性。 此外，随着靶向药物和免疫检查点阻断疗法（如程序性死亡受体-1，PD-1）的不断出现，肝癌的治疗模式发生了变化，转化和切除的成功率也可能会提高. 因此，迫切需要一项前瞻性临床研究来探讨在分子靶向药物和免疫治疗新时代下肝切除术的安全性和有效性。

肝癌转化的治疗包括局部治疗和全身治疗。 前者包括TACE、经导管栓塞、射频消融、经皮酒精注射等，其中TACE是最常用的局部治疗。 Fan等学者对65例肝癌术后TACE患者进行分析：中位肿瘤直径由9.9cm缩小至3.7cm，35.9%（14/39）的患者恢复AFP水平，1年、3年和患者5年生存率分别为80%、65%和56%。 但病理结果显示，仍有83.1%（54/65）的肿瘤未能完全坏死。 显然，TACE作为一种非根治性治疗手段，很难使肿瘤完全坏死。 此外，TACE引起的4血损伤缺失可诱导相关分子（如血管内皮生长因子（VEGF））的上调，促进肿瘤的生长、侵袭和转移。 因此，TACE联合抗血管生成药物理论上可以抑制TACE诱导的血管生成和肿瘤生长，TACE可以降低肿瘤效应或允许抗血管生成药物的致敏作用。 Solafeni和lumbotinib是FDA和CFDA批准的用于晚期肝癌患者的一线全身治疗药物。 作为多靶点受体酪氨酸激酶抑制剂（TKI），主要抑制VEGF受体-1,2,3，FGF受体-1,2,3,4，PDGFRα，RET和kit，从而抑制肿瘤细胞的增殖，诱导细胞凋亡，起到抗血管生成作用。 但与solafeni相比，lumbotini与靶分子的结合具有更强的亲和力。 基于一项开放标签、多中心、III期非劣效临床研究，结果显示肝癌患者的中位生存时间（13.6个月对12.3个月）与索拉非尼组相同，但进展时间（9.2 个月 vs. 3.6 个月）和客观缓解率（24.1% vs. 9.2%）均优于 solafeni 组。 因此，TACE联合lumbotinib可能有更好的临床疗效。

免疫检查点阻断疗法可以增强局部治疗诱导的免疫反应。 TACE等局部治疗可使机体产生免疫反应。 局部治疗导致肿瘤细胞死亡，细胞凋亡（非细胞坏死）诱导肿瘤特异性免疫，如细胞表面钙网蛋白等内质蛋白的释放，细胞凋亡和泡沫化阶段ATP的分泌，与非组蛋白染色质组 1 1 细胞死亡相关的高迁移率组框。 HMGB1)促进树突状细胞的收集、激活和进入肿瘤微环境。 肿瘤细胞的肿瘤抗原被吞噬，将最好的抗原呈递给T细胞。 这个过程称为免疫原性细胞死亡 (ICD)。 阿霉素(epirubicin, doxorubicin)作为TACE最常用的化疗药物，可以增强ICD的免疫原性。 因此，TACE 已被证明可促进 ICD 并诱导肿瘤相关的抗原特异性反应。 倪全发等。 发现TACE治疗后3、4周CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平明显升高。 廖娟等研究人员发现，TACE可以纠正HCC患者低下的免疫功能，使其部分康复。 Kazumasa hiroishi 等研究了 20 例分别接受 TACE 和 RFA 的 HCC 患者。 80%的患者在一个月后产生了肿瘤特异性抗体和cd8+免疫反应。 Lakshmana ayaru 等人。 发现 HCC 栓塞后 APF 特异性 CD4+ T 细胞增加。 免疫检查点阻断是指阻断T细胞表面的抑制性受体或配体，如PD-1/PD-L1、CTLA4、Vista等，部分逆转T细胞衰竭，提高肿瘤T细胞反应。 这种创新疗法已在多种实体瘤中得到验证。 桑格罗等人。 表明局部治疗联合免疫检查点阻断疗法对肝癌患者安全有效。 此外，TACE联合免疫检查点阻断疗法可进一步增强抗肿瘤免疫力，且无重叠毒性。 随后，在全球开展了nct03572582、nct03383458、nct03397654等大量临床试验，评价局部治疗联合免疫检查点阻断疗法治疗肝癌患者的疗效。

综上所述，目前的研究表明，转化疗法可以使无法切除的HCC患者受益，但仍存在转化成功率低、治疗选择有限等问题。 但肝癌一线新药与TACE具有协同作用，免疫检查点阻断疗法可能会增强TACE诱导的免疫反应。 因此，本研究旨在比较TACE联合乐伐替尼和辛迪利单抗治疗晚期不可切除肝癌的成功率，探讨联合方案治疗肝癌的可行性。

本次临床试验由四川大学华西医院生物研究伦理委员会监督审核，我们将安排专人负责将研究数据与华西医院电子病历进行比对，确保数据一致性。收录参考世界卫生组织药物词典，MedDRA。本次临床研究收录的患者为无法切除的肝细胞癌患者。 根据现有指南，局部治疗（如TACE）和/或全身治疗（lenvastinib）是首选治疗方法。 其他治疗方案包括其他靶向药物（索拉非尼）、放疗、化疗和中药。除了定期随访和记录以上检查结果外，接受转化切除的患者还需要随访并详细记录术后情况。联合治疗（放疗、化疗、免疫治疗、中药治疗）及联合用药（抗乙肝病毒药物、干扰素、胸腺肽、其他增强免疫力药物、中成药）等 起止日期、剂量、频率药物进行了分析。 对于转化切除失败的患者，无论是实验组还是对照组，仍每3-4个月进行一次随访，直至事件结束或试验结束。 每次随访均通过电话或现场访视等方式询问受试者及其家属或当地医生。 开窗 10 天收集研究治疗后的复发/死亡（复发/死亡日期和死因）和联合治疗信息。 每一次生存随访都应记录在随访表中。 71 预期被纳入试验组和对照组，失访率小于20%。无论是否与研究措施相关，与任何医疗措施相关的任何不良医疗事件在研究中，意外的和不良的医疗事件是不良事件（AE）。 所有观察到的或主动提供的AE，无论是由任何研究组或研究措施引起的，均应记录在病理报告的AE页上。 严重不良事件应当在24小时内报告伦理和相关卫生行政部门，并及时诊治。

主要研究人员组织相关培训，确保研究规范得到执行，病例报告表或研究记录表等报告的填写遵循GCP原则和研究计划。 对所有患者进行TACE治疗是肝外科陆武生教授的职责和实施。 患者自行购药，用药过程中患者主动记录用药卡。 silimab由GCP中心保管，免费提供给患者。 所有数据和治疗必须是可验证的：为了确保研究数据的可靠性，所有观察和发现都应该是可验证的。 质量控制将用于研究的每个阶段，以确保所有数据的可靠性和研究程序的准确性。 主要研究者应确保研究者遵守试验计划，确认数据的准确性和记录报告的完整性，并确保在研究开始前获得所有受试者的知情同意。 如有违规或偏离，应及时向伦理委员会报告。 必要时，研究团队将制定标准操作规程，并在研究和数据处理的各个环节实施质量控制程序，确保研究实施和数据运行的规范性和可靠性。临床研究将根据数据制定相应的数据安全监控计划风险。 详细记录所有不良事件，妥善处理和跟踪直至妥善解决或稳定，并按规定及时向伦理委员会、主管部门、申办者和药监部门报告严重不良事件和突发事件；主要研究者定期对所有不良事件进行累积回顾，必要时召开研究者会议评估研究的风险和获益；由专人进行统计分析（盲法）。 采用统计软件SPSS V16.0对数据进行分析。 连续变量通过非配对学生 t 检验或 Mann Whitney U 检验进行分析。 计数资料采用卡方检验或Fisher精确检验。 P < 0.05 被认为具有统计学意义。