Säkerheten och effekten av transarteriell kemoembolisering (TACE) + Lenvatinib + Programmerad celldödsprotein 1 (PD-1) antikropp av avancerad icke-resekterbart hepatocellulärt karcinom

Hepatocellulärt karcinom (hepatocellulärt karcinom, HCC,) står för 85 % till 90 % av primär levercancer. Över hela världen finns det mer än 700 000 nya fall av levercancer varje år, varav 55 % är koncentrerade till Kina, som är den fjärde vanligaste maligna tumören och den tredje vanligaste dödsorsaken i Kina. Ännu viktigare är att uppkomsten av levercancer är dold, och 70 % till 80 % av patienterna med levercancer befinner sig i mitten och framskridet stadium när de först diagnostiseras, så de förlorar möjligheten till kirurgisk behandling. Därför påverkar levercancer allvarligt människors liv och hälsa. För dessa icke-opererbara mellersta och avancerade levercancer, det vill säga Barcelona-stadiet (barcelonakliniken levercancer, BCLC) stadium C, rekommenderade BCLC och European Association for the study of leversjukdomar ((European Association for the Study of Liver Diseases)) transarteriell kemoembolisering (transarteriell kemoembolisering, TACE) respektive systematisk behandling. Ett antal kliniska studier har dock visat att prognosen för patienter med avancerad levercancer som genomgått kirurgisk resektion är betydligt bättre än för TACE eller enbart systemisk terapi. Därför har hur man omvandlar inoperabel levercancer till resecerbar levercancer alltid varit en het fråga i klinisk forskning.

Hepatektomi är att minska tumörbelastningen och tumörstadiet genom några eller flera behandlingar, så att icke-operabel levercancer kan bli resektabel levercancer och tumörresektion. Det finns två syften med translationsterapi: ett är att translationell terapi kan minska tumörstorleken, minska tumörstadiet och förbättra dess biologiska egenskaper; den andra är att translationell terapi kan välja ut tumörer med goda biologiska egenskaper. 1977 rapporterade Shafer et al att ett enstaka ooperbart hepatoblastom framgångsrikt resekerades efter strålbehandling och kemoterapi, och nämnde först konceptet med levercancertransformationsterapi. Därefter rapporterade Sitzmann, Tang och fan användningen av 131I eller 90Y-märkt antiferritinantikropp, TACE och TACE vid behandling av icke-operabel levercancer. Slutligen genomgick 8% till 18% av HCC-patienterna transformationsresektion. För att vara säker kan kombinationen av flera olika sätt för transformationsterapi förbättra framgångsfrekvensen för transformation och förlänga patienters överlevnad. Men dessa studier är retrospektiva, urvalsstorleken är liten och behandlingsplanen är brist på enhet. Dessutom, med den kontinuerliga uppkomsten av riktade läkemedel och immunkontrollpunktsblockerande terapi (såsom programmerad dödsreceptor-1, PD-1), har behandlingssättet för levercancer förändrats, och framgångsfrekvensen för transformation och resektion kan också förbättras . Därför behövs en prospektiv klinisk studie omgående för att utforska säkerheten och effektiviteten av hepatektomi i den nya eran av molekylärt riktade läkemedel och immunterapi.

Behandlingen av levercancertransformation inkluderar lokal behandling och systemisk terapi. Det förstnämnda inkluderar TACE, transkateter embolisering, radiofrekvensablation, perkutan alkoholinjektion, etc., bland vilka TACE är den vanligaste lokala behandlingen. Fan och andra forskare analyserade 65 patienter med TACE efter operation för levercancer: diametern på mediantumören minskade från 9,9 cm till 3,7 cm, 35,9 % (14/39) av patienterna återställde AFP-nivån, och 1-, 3- och 5-års överlevnad av patienterna var 80 %, 65 % respektive 56 %. De patologiska fynden visade dock att 83,1 % (54/65) av tumörerna fortfarande misslyckades med att fullborda nekros. Uppenbarligen är TACE svårt att uppnå fullständig nekros av tumör som en icke-radikal behandling. Dessutom kan bristen på blodskada orsakad av TACE inducera uppreglering av relaterade molekyler (såsom vaskulär endotelial tillväxtfaktor (VEGF) som kan främja tillväxt, invasion och metastasering av tumörer. Därför kan TACE kombinerat med antiangiogena läkemedel teoretiskt hämma angiogenesen och tumörtillväxten inducerad av TACE, och TACE kan minska tumöreffekten eller tillåta sensibilisering av antiangiogena läkemedel. Solafeni och lubotinib är förstahandsläkemedel för systemisk terapi för avancerade levercancerpatienter godkända av FDA och CFDA. Som en multi-target receptor tyrosinkinashämmare (TKI) hämmar de huvudsakligen VEGF-receptor-1,2,3, FGF-receptor-1,2,3,4, PDGFR α, RET och kit, vilket hämmar proliferationen av tumörceller inducerar apoptos och spelar en anti-angiogenesroll. Jämfört med solafeni har dock bindningen av lumbotini med målmolekyler starkare affinitet. Baserat på en öppen, multicenter, klinisk fas III-studie med icke sämre effekt, visade resultaten att medianöverlevnaden (13,6 månader mot 12,3 månader) för patienterna med levercancer var densamma som för solafenigruppen, men progressionen tid (9,2 månader mot 3,6 månader) och objektiv remissionsfrekvens (24,1 % mot 9,2 %) var bättre än de i solafenigruppen. Därför kan TACE i kombination med lubotinib ha bättre kliniska resultat.

Behandling med blockerande immunkontrollpunkter kan förstärka immunsvaret som induceras av lokal behandling. TACE och annan lokal behandling kan få kroppen att producera immunsvar. Lokal behandling leder till tumörcellsdöd, apoptos (icke-cellsnekros) inducerar specifik immunitet hos tumören, såsom frisättning av kalciumnetprotein och annat endoplasmin på cellytan, ATP-utsöndring under apoptos- och skumbildningsstadiet, och frisättning av högrörlighetsgruppbox associerad med celldöd av icke-histonkromatingrupp 1 1. HMGB1) främjar insamling, aktivering och inträde av dendritiska celler i tumörens mikromiljö. Tumörantigenet från tumörceller fagocyteras och det bästa antigenet presenteras för T-celler. Denna process kallas immunogen celldöd (ICD). Adriamycin (epirubicin, doxorubicin) som det vanligaste kemoterapeutiska medlet av TACE kan förstärka immunogeniciteten hos ICD. Därför har TACE visats främja ICD och inducera tumörassocierade antigenspecifika reaktioner. Ni Quanfa et al. Fann att nivåerna av CD3+, CD4+, CD4+/CD8+ ökade signifikant 3 och 4 veckor efter TACE-behandling. Liao Juan och andra forskare fann att TACE kan korrigera den låga immunfunktionen hos patienter med HCC och få dem att delvis återhämta sig. Kazumasa hiroishi och andra studerade 20 patienter med HCC som fick TACE respektive RFA. 80 % av patienterna producerade tumörspecifik antikropp och cd8+ immunsvar en månad senare. Lakshmana ayaru et al. Fann att APF-specifika CD4+ T-celler ökade efter HCC-embolisering. Immunkontrollpunktsblockad hänvisar till att blockera de hämmande receptorerna eller liganderna på ytan av T-celler, såsom PD-1 / PD-L1, CTLA4 och Vista, för att delvis reversera T-cellsvikt och förbättra tumörens T-cellssvar. Denna innovativa behandling har verifierats i en mängd olika solida tumörer. Sangro et al. Visade att lokal behandling i kombination med immunkontrollpunktsblockerande behandling är säker och effektiv hos patienter med levercancer. Dessutom kan TACE kombinerat med immunkontrollpunktsblockerande terapi ytterligare förbättra antitumörimmuniteten utan överlappande toxicitet. Därefter genomfördes ett stort antal kliniska prövningar, såsom nct03572582, nct03383458, nct03397654, över hela världen för att utvärdera effektiviteten av lokal behandling kombinerad med immunkontrollpunktsblockerande behandling hos patienter med levercancer.

Sammanfattningsvis har aktuella studier visat att transformationsterapi kan gynna patienter med inoperabel HCC, men det finns fortfarande vissa problem, såsom låg framgångsfrekvens för transformation, begränsade behandlingsalternativ och så vidare. Det nya förstahandsläkemedlet för levercancer är dock synergistiskt med TACE, och behandling med blockerande immunkontrollpunkter kan förstärka immunsvaret som induceras av TACE. Därför syftar denna studie till att jämföra framgångsfrekvensen för TACE kombinerat med lenvastinib och sindilimab vid behandling av avancerad inoperabel levercancer, och att undersöka genomförbarheten av den kombinerade kuren vid behandling av levercancer.

Den kliniska prövningen övervakades och granskades av etikkommittén för biologisk forskning, West China Hospital vid Sichuan University. Vi kommer att ordna särskild personal som ansvarar för att jämföra forskningsdata med elektroniska medicinska journaler från West China Hospital för att säkerställa datakonsistens. Indexen vi inkluderade hänvisar till Världshälsoorganisationens läkemedelslexikon, MedDRA. Patienterna som inkluderades i denna kliniska studie var patienter med icke-operabla hepatocellulära karcinomer. Enligt de befintliga riktlinjerna var lokal behandling (såsom TACE) och/eller systemisk behandling (lenvastinib) den föredragna behandlingen. Andra behandlingsalternativ inkluderar andra riktade läkemedel (sorafenib), strålbehandling, kemoterapi och traditionell kinesisk medicin. Förutom regelbunden uppföljning och registrering av ovanstående undersökningsresultat behöver patienter som genomgår transformationsresektion också följas upp och registreras i detalj efter operationen. kombinerad behandling (strålbehandling, kemoterapi, immunterapi, traditionell kinesisk medicinbehandling) och kombinerad medicinering (läkemedel mot hepatit B-virus, interferon, tymosin, andra immunförstärkande läkemedel, kinesisk patentmedicin) och så vidare Start- och slutdatum, dosering och frekvens av läkemedel analyserades. För patienter med misslyckande med transformationsresektion, vare sig de var i experimentgruppen eller kontrollgruppen, följdes de fortfarande upp var 3-4:e månad fram till slutet av händelsen eller slutet av försöket. Under varje uppföljning tillfrågades försökspersonerna, deras familjemedlemmar eller lokala läkare via telefon eller besök på plats. Fönstret öppnades i 10 dagar för att samla in återfall/död (återfall/dödsdatum och dödsorsak) och den kombinerade behandlingsinformationen efter studiebehandlingen. Varje överlevnadsuppföljning bör registreras i uppföljningstabellen.71 människor förväntas inkluderas i experimentgruppen och kontrollgruppen, och den förlorade uppföljningsfrekvensen är mindre än 20 %。Oavsett om det är relaterat till forskningsåtgärderna eller inte, någon medicinsk biverkning som är relaterad till någon medicinsk åtgärd i studien är oväntade och negativa medicinska händelser biverkningar (AE). Alla observerade eller aktivt tillhandahållna biverkningar, oavsett om de orsakats av någon studiegrupp eller forskningsåtgärd, ska registreras på sidan om den patologiska rapporten. Allvarliga biverkningar ska rapporteras till etiska och relevanta hälsoadministrativa avdelningar inom 24 timmar, och diagnos och behandling i tid ska ges.

De viktigaste forskarna organiserar relevant utbildning för att säkerställa att forskningsspecifikationerna genomförs, att ifyllandet av fallrapportformulär eller forskningsjournalformulär och andra rapporter följer GCP-principer och forskningsprogram. TACE behandling för alla patienter är ansvaret och genomförandet av professor luwusheng, leverkirurgi. Patienterna köpte läkemedlet själva och patienterna registrerade aktivt läkemedlets kort under läkemedelsadministrationen. Silimab förvaras av GCP-center och tillhandahålls patienter gratis. All data och behandling måste kunna verifieras: för att säkerställa tillförlitligheten hos studiedata bör alla observationer och fynd vara verifierbara. Kvalitetskontroll kommer att användas i varje steg av studien för att säkerställa tillförlitligheten hos all data och noggrannheten i forskningsförfarandet. Huvudutredaren bör se till att forskarna följer testplanen, bekräfta att uppgifterna är riktiga och att journalrapporten är fullständig och se till att informerat samtycke från alla försökspersoner erhålls innan studien påbörjas. Varje överträdelse eller avvikelse ska rapporteras till etikkommittén i god tid. Vid behov kommer forskargruppen att utarbeta standardprocedurer för drift, och implementera kvalitetskontrollprocedurer i alla länkar av forskning och databehandling för att säkerställa specifikationen och tillförlitligheten av forskningsimplementering och datadrift. Den kliniska forskningen kommer att formulera motsvarande datasäkerhetsövervakningsplan enligt risken. Alla biverkningar registrerades i detalj, hanterades korrekt och spårades tills de var korrekt lösta eller stabila, och allvarliga biverkningar och oväntade händelser rapporterades i tid till etikkommittén, den behöriga avdelningen, sponsorn och läkemedelstillsynsavdelningen enligt bestämmelserna; huvudforskare genomförde en kumulativ granskning av alla biverkningar regelbundet och sammankallade ett möte med forskare för att vid behov bedöma risken med studien och dra nytta av den; Statistisk analys utfördes av en särskilt tilldelad person (blind metod). Statistisk programvara SPSS V16.0 användes för att analysera data. De kontinuerliga variablerna analyserades med oparat Students t-test eller Mann Whitney U-test. Räknedata analyserades med chi square eller Fishers exakta test. P < 0,05 ansågs vara statistiskt signifikant.