De veiligheid en werkzaamheid van transarteriële chemo-embolisatie (TACE) + Lenvatinib + Programmed Cell Death Protein 1 (PD-1)-antilichaam van gevorderd inoperabel hepatocellulair carcinoom

Hepatocellulair carcinoom (hepatocellulair carcinoom, HCC,) is verantwoordelijk voor 85% tot 90% van de primaire leverkanker. Wereldwijd zijn er elk jaar meer dan 700.000 nieuwe gevallen van leverkanker, waarvan 55% geconcentreerd is in China, de vierde meest voorkomende kwaadaardige tumor en de derde belangrijkste doodsoorzaak in China. Wat nog belangrijker is, het begin van leverkanker is verborgen en 70% tot 80% van de patiënten met leverkanker bevindt zich in het midden en vergevorderd stadium wanneer ze voor het eerst worden gediagnosticeerd, waardoor ze de kans op chirurgische behandeling verliezen. Daarom heeft leverkanker ernstige gevolgen voor het leven en de gezondheid van de mensen. Voor deze niet-reseceerbare midden- en gevorderde leverkanker, dat wil zeggen Barcelona-stadium (leverkanker in de barcelona-kliniek, BCLC) stadium C, BCLC en de European Association for the study of liver Diseases ((European Association for the Study of Liver Diseases)) aanbevolen transarteriële respectievelijk chemo-embolisatie (transarteriële chemo-embolisatie, TACE) en systematische behandeling. Een aantal klinische onderzoeken heeft echter aangetoond dat de prognose van patiënten met gevorderde leverkanker die een chirurgische resectie ondergingen significant beter is dan die van alleen TACE of systemische therapie. Daarom is het omzetten van inoperabele leverkanker in reseceerbare leverkanker altijd een hot issue geweest in klinisch onderzoek.

Hepatectomie is het verminderen van de tumorbelasting en het tumorstadium door middel van enkele of meerdere behandelingen, zodat inoperabele leverkanker reseceerbare leverkanker en tumorresectie kan worden. Er zijn twee doelen van translationele therapie: de ene is dat translationele therapie de tumorgrootte kan verkleinen, het tumorstadium kan verkleinen en de biologische kenmerken ervan kan verbeteren; de andere is dat translationele therapie tumoren met goede biologische kenmerken kan selecteren. In 1977 rapporteerden Shafer et al. dat een enkel niet-reseceerbaar hepatoblastoom met succes werd weggesneden na radiotherapie en chemotherapie, en noemden voor het eerst het concept van leverkanker-transformatietherapie. Vervolgens rapporteerden Sitzmann, Tang en fan het gebruik van met 131I of 90Y gemerkt anti-ferritine-antilichaam, TACE en TACE bij de behandeling van inoperabele leverkanker. Ten slotte onderging 8% tot 18% van de HCC-patiënten een transformatieresectie. Zeker, de combinatie van meerdere manieren van transformatietherapie kan het slagingspercentage van transformatie verbeteren en de overleving van patiënten verlengen. Maar deze onderzoeken zijn retrospectief, de steekproefomvang is klein en het behandelplan is gebrek aan eenheid. Bovendien, met de voortdurende opkomst van gerichte medicijnen en immuuncontrolepuntblokkerende therapie (zoals geprogrammeerde doodreceptor-1, PD-1), is de behandelingsmodus van leverkanker veranderd en kan het slagingspercentage van transformatie en resectie ook worden verbeterd . Daarom is dringend een prospectieve klinische studie nodig om de veiligheid en effectiviteit van hepatectomie in het nieuwe tijdperk van moleculair gerichte geneesmiddelen en immunotherapie te onderzoeken.

De behandeling van transformatie van leverkanker omvat lokale behandeling en systemische therapie. De eerste omvat TACE, transkatheter-embolisatie, radiofrequente ablatie, percutane alcoholinjectie, enz., waarvan TACE de meest gebruikte lokale behandeling is. Fan en andere geleerden analyseerden 65 patiënten met TACE na operatie voor leverkanker: de diameter van de mediane tumor nam af van 9,9 cm naar 3,7 cm, 35,9% (14/39) patiënten herstelden het AFP-niveau en de 1-jarige, 3-jarige en De 5-jaarsoverleving van de patiënten was respectievelijk 80%, 65% en 56%. De pathologische bevindingen toonden echter aan dat 83,1% (54/65) van de tumoren de necrose nog steeds niet voltooide. Het is duidelijk dat TACE moeilijk volledige necrose van de tumor kan bereiken als een niet-radicale behandeling. Bovendien kan het ontbreken van 4 bloedschade veroorzaakt door TACE de opwaartse regulatie van verwante moleculen induceren (zoals vasculaire endotheliale groeifactor (VEGF) die de groei, invasie en metastase van tumoren kan bevorderen. Daarom kan TACE in combinatie met anti-angiogene geneesmiddelen theoretisch de door TACE geïnduceerde angiogenese en tumorgroei remmen, en TACE kan het tumoreffect verminderen of sensibilisering van anti-angiogene geneesmiddelen mogelijk maken. Solafeni en lumbotinib zijn eerstelijns geneesmiddelen voor systemische therapie voor patiënten met gevorderde leverkanker, goedgekeurd door de FDA en CFDA. Als een multi-target receptortyrosinekinaseremmer (TKI) remmen ze voornamelijk VEGF-receptor-1,2,3, FGF-receptor-1,2,3,4, PDGFR α, RET en kit, waardoor ze de proliferatie van tumorcellen remmen , apoptose inducerend en een rol spelend tegen angiogenese. In vergelijking met solafeni heeft de binding van lubotini met doelmoleculen echter een sterkere affiniteit. Gebaseerd op een open label, multicenter, fase III klinisch non-inferieur effect onderzoek, toonden de resultaten aan dat de mediane overlevingstijd (13,6 maanden vs. 12,3 maanden) van de patiënten met leverkanker dezelfde was als die van de solafeni-groep, maar de progressie tijd (9,2 maanden vs. 3,6 maanden) en objectief remissiepercentage (24,1% vs. 9,2%) waren beter dan die in de solafeni-groep. Daarom kan TACE in combinatie met lumbotinib betere klinische resultaten hebben.

Immuuncontrolepuntblokkerende therapie kan de door lokale behandeling geïnduceerde immuunrespons versterken. TACE en andere lokale behandelingen kunnen ervoor zorgen dat het lichaam een ​​immuunrespons produceert. Lokale behandeling leidt tot tumorceldood, apoptose (niet-celnecrose) induceert specifieke immuniteit van de tumor, zoals het vrijkomen van calciumnet-eiwit en ander endoplasmine op het celoppervlak, ATP-secretie tijdens de apoptose- en schuimfase, en het vrijkomen van groepsbox met hoge mobiliteit geassocieerd met celdood van niet-histonchromatinegroep 1 1. HMGB1) bevordert het verzamelen, activeren en binnendringen van dendritische cellen in de micro-omgeving van de tumor. Het tumorantigeen van tumorcellen wordt gefagocyteerd en het beste antigeen wordt aangeboden aan T-cellen. Dit proces wordt immunogene celdood (ICD) genoemd. Adriamycine (epirubicine, doxorubicine) als het meest gebruikte chemotherapeutische middel van TACE kan de immunogeniciteit van ICD versterken. Daarom is aangetoond dat TACE ICD bevordert en tumor-geassocieerde antigeenspecifieke reacties induceert. Ni Quanfa et al. Vond dat de niveaus van CD3+, CD4+, CD4+/CD8+ significant toenamen 3 en 4 weken na de TACE-behandeling. Liao Juan en andere onderzoekers ontdekten dat TACE de lage immuunfunctie van patiënten met HCC kan corrigeren en hen gedeeltelijk kan laten herstellen. Kazumasa hiroishi en anderen bestudeerden 20 patiënten met HCC die respectievelijk TACE en RFA kregen. 80% van de patiënten produceerde een maand later tumorspecifiek antilichaam en cd8+ immuunrespons. Lakshmana ayaru et al. Vond dat APF-specifieke CD4 + T-cellen toenamen na HCC-embolisatie. Immuuncontrolepuntblokkade verwijst naar het blokkeren van de remmende receptoren of liganden op het oppervlak van T-cellen, zoals PD-1 / PD-L1, CTLA4 en Vista, om het falen van T-cellen gedeeltelijk om te keren en de respons van tumor-T-cellen te verbeteren. Deze innovatieve behandeling is geverifieerd bij verschillende solide tumoren. Sangro et al. Aangetoond dat lokale behandeling in combinatie met immuuncheckpoint-blokkerende therapie veilig en effectief is bij patiënten met leverkanker. Bovendien kan TACE in combinatie met immuuncheckpoint-blokkerende therapie de antitumorimmuniteit verder versterken zonder overlappende toxiciteit. Vervolgens werd wereldwijd een groot aantal klinische onderzoeken uitgevoerd, zoals nct03572582, nct03383458, nct03397654, om de werkzaamheid van lokale behandeling in combinatie met immuuncheckpoint-blokkerende therapie bij patiënten met leverkanker te evalueren.

Concluderend hebben huidige onderzoeken aangetoond dat transformatietherapie gunstig kan zijn voor patiënten met inoperabele HCC, maar er zijn nog steeds enkele problemen, zoals een laag slagingspercentage van transformatie, beperkte behandelingsopties, enzovoort. Het nieuwe eerstelijnsgeneesmiddel voor leverkanker is echter synergetisch met TACE, en immuuncontrolepuntblokkerende therapie kan de door TACE geïnduceerde immuunrespons versterken. Daarom is deze studie bedoeld om het slagingspercentage van TACE in combinatie met lenvastinib en sindilimab bij de behandeling van gevorderde inoperabele leverkanker te vergelijken en om de haalbaarheid van het gecombineerde regime bij de behandeling van leverkanker te onderzoeken.

De klinische proef werd gecontroleerd en gecontroleerd door de ethische commissie voor biologisch onderzoek, het West China Hospital van de Sichuan University. We zullen speciaal personeel regelen dat verantwoordelijk is voor het vergelijken van de onderzoeksgegevens met de elektronische medische dossiers van het West China Hospital om de consistentie van de gegevens te waarborgen. De indexen die we opgenomen verwijzen naar het geneesmiddelenwoordenboek van de Wereldgezondheidsorganisatie, MedDRA. De patiënten die aan dit klinische onderzoek deelnamen, waren patiënten met inoperabel hepatocellulair carcinoom. Volgens de bestaande richtlijnen was lokale behandeling (zoals TACE) en/of systemische behandeling (lenvastinib) de voorkeursbehandeling. Andere behandelingsmogelijkheden zijn andere gerichte medicijnen (sorafenib), radiotherapie, chemotherapie en traditionele Chinese geneeskunde. Naast regelmatige opvolging en registratie van bovengenoemde onderzoeksresultaten, moeten patiënten die een transformatieresectie ondergaan ook de postoperatieve follow-up volgen en gedetailleerd registreren. gecombineerde behandeling (radiotherapie, chemotherapie, immunotherapie, behandeling met traditionele Chinese geneeskunde) en gecombineerde medicatie (geneesmiddelen tegen het hepatitis B-virus, interferon, thymosine, andere immuniteitsverhogende geneesmiddelen, Chinese patentgeneeskunde) enzovoort. De begin- en einddatum, dosering en frequentie van medicijnen werden geanalyseerd. Voor de patiënten bij wie transformatieresectie mislukte, of ze nu in de experimentele groep of de controlegroep zaten, werden ze nog steeds om de 3-4 maanden opgevolgd tot het einde van het evenement of het einde van de proef. Tijdens elke follow-up werden de proefpersonen, hun familieleden of lokale artsen telefonisch of ter plaatse ondervraagd. Het venster werd gedurende 10 dagen geopend om de terugval/overlijden (terugval/overlijdensdatum en doodsoorzaak) en de gecombineerde behandelingsinformatie na de studiebehandeling te verzamelen. Elke overlevingsfollow-up moet worden geregistreerd in de follow-uptabel.71 van mensen wordt verwacht dat ze worden opgenomen in de experimentele groep en de controlegroep, en het verloren follow-uppercentage is minder dan 20%。 Of het nu verband houdt met de onderzoeksmaatregelen of niet, elke nadelige medische gebeurtenis die verband houdt met een medische maatregel in het onderzoek zijn onverwachte en nadelige medische voorvallen bijwerkingen (AE). Alle waargenomen of actief geleverde AE, ongeacht of deze is veroorzaakt door een studiegroep of onderzoeksmaatregel, moet worden geregistreerd op de AE-pagina van het pathologische rapport. Ernstige ongewenste voorvallen moeten binnen 24 uur worden gemeld aan de ethische en relevante gezondheidsadministraties en er moet tijdig een diagnose en behandeling worden gegeven.

De hoofdonderzoekers organiseren relevante training om ervoor te zorgen dat de onderzoeksspecificaties worden uitgevoerd, het invullen van het casusrapportformulier of het onderzoeksrecordformulier en andere rapporten volgen de GCP-principes en onderzoeksprogramma's. TACE-behandeling voor alle patiënten is de verantwoordelijkheid en uitvoering van professor luwusheng, leverchirurgie. De patiënten kochten het medicijn zelf en de patiënten registreerden actief de medicijnkaarten tijdens de medicijntoediening. De silimab wordt bewaard door het GCP-centrum en wordt gratis aan patiënten verstrekt. Alle gegevens en behandelingen moeten verifieerbaar zijn: om de betrouwbaarheid van de onderzoeksgegevens te waarborgen, moeten alle waarnemingen en bevindingen verifieerbaar zijn. Kwaliteitscontrole zal in elke fase van het onderzoek worden gebruikt om de betrouwbaarheid van alle gegevens en de nauwkeurigheid van de onderzoeksprocedure te waarborgen. De hoofdonderzoeker moet ervoor zorgen dat de onderzoekers zich houden aan het testplan, de juistheid van de gegevens en de volledigheid van het verslag bevestigen, en ervoor zorgen dat geïnformeerde toestemming van alle proefpersonen wordt verkregen voordat het onderzoek begint. Elke overtreding of afwijking wordt tijdig gemeld aan de ethische commissie. Indien nodig zal het onderzoeksteam standaardwerkprocedures formuleren en kwaliteitscontroleprocedures implementeren in alle koppelingen van onderzoek en gegevensverwerking om de specificatie en betrouwbaarheid van onderzoeksimplementatie en gegevensbewerking te waarborgen. Het klinische onderzoek zal een overeenkomstig plan voor gegevensbeveiliging opstellen volgens het risico. Alle ongewenste voorvallen werden in detail geregistreerd, op de juiste manier behandeld en gevolgd totdat ze correct waren opgelost of stabiel waren, en ernstige bijwerkingen en onverwachte gebeurtenissen werden tijdig gemeld aan de ethische commissie, de bevoegde afdeling, de sponsor en de geneesmiddelenregulerende afdeling volgens de voorschriften; hoofdonderzoekers voerden regelmatig cumulatieve beoordelingen uit van alle ongewenste voorvallen en belegden een bijeenkomst van onderzoekers om het risico van de studie indien nodig te beoordelen en er voordeel uit te halen; Statistische analyse werd uitgevoerd door een speciaal aangewezen persoon (blinde methode). Statistische software SPSS V16.0 werd gebruikt om de gegevens te analyseren. De continue variabelen werden geanalyseerd met de ongepaarde Student's t-test of de Mann Whitney U-test. De telgegevens werden geanalyseerd met chi-kwadraat of Fisher's exact test. P < 0,05 werd als statistisch significant beschouwd.