La sicurezza e l'efficacia della chemioembolizzazione transarteriosa (TACE) + Lenvatinib + Anticorpo della proteina 1 della morte cellulare programmata (PD-1) del carcinoma epatocellulare avanzato non resecabile

Il carcinoma epatocellulare (carcinoma epatocellulare, HCC) rappresenta dall'85% al ​​90% del carcinoma epatico primario. In tutto il mondo, ci sono più di 700.000 nuovi casi di cancro al fegato ogni anno, il 55% dei quali è concentrato in Cina, che è il quarto tumore maligno più comune e la terza causa di morte in Cina. Ancora più importante, l'insorgenza del cancro al fegato è nascosta e dal 70% all'80% dei pazienti con cancro al fegato sono in fase intermedia e avanzata quando vengono diagnosticati per la prima volta, quindi perdono l'opportunità di un trattamento chirurgico. Pertanto, il cancro al fegato influisce seriamente sulla vita e sulla salute delle persone. Per questi tumori epatici medi e avanzati non resecabili, vale a dire lo stadio di Barcellona (barcelona clinic liver cancer,BCLC) stadio C, BCLC e l'Associazione europea per lo studio delle malattie del fegato ((Associazione europea per lo studio delle malattie del fegato)) raccomandato transarterioso chemioembolizzazione (chemioembolizzazione transarteriosa, TACE) e trattamento sistematico, rispettivamente. Tuttavia, numerosi studi clinici hanno dimostrato che la prognosi dei pazienti con carcinoma epatico avanzato sottoposti a resezione chirurgica è significativamente migliore rispetto a quella della TACE o della sola terapia sistemica. Pertanto, come convertire il cancro al fegato non resecabile in cancro al fegato resecabile è sempre stato un tema caldo nella ricerca clinica.

L'epatectomia serve a ridurre il carico del tumore e lo stadio del tumore attraverso alcuni o più trattamenti, in modo che il cancro al fegato non resecabile possa diventare cancro al fegato resecabile e resezione del tumore. Ci sono due scopi della terapia traslazionale: uno è che la terapia traslazionale può ridurre le dimensioni del tumore, ridurre lo stadio del tumore e migliorarne le caratteristiche biologiche; l'altro è che la terapia traslazionale può selezionare tumori con buone caratteristiche biologiche. Nel 1977, Shafer et al hanno riferito che un singolo epatoblastoma non resecabile è stato asportato con successo dopo radioterapia e chemioterapia e hanno menzionato per la prima volta il concetto di terapia di trasformazione del cancro al fegato. Successivamente, sitzmann, Tang e fan hanno segnalato l'uso di anticorpi anti ferritina marcati con 131I o 90Y, TACE e TACE nel trattamento del cancro al fegato non resecabile. Infine, dall'8% al 18% dei pazienti con HCC è stato sottoposto a resezione di trasformazione. A dire il vero, la combinazione di più modi di terapia di trasformazione può migliorare il tasso di successo della trasformazione e prolungare la sopravvivenza dei pazienti. Ma questi studi sono retrospettivi, la dimensione del campione è piccola e il piano di trattamento è privo di unità. Inoltre, con la continua comparsa di farmaci mirati e terapia di blocco del checkpoint immunitario (come il recettore della morte programmata-1, PD-1), la modalità di trattamento del cancro al fegato è cambiata e anche il tasso di successo della trasformazione e della resezione può essere migliorato . Pertanto, è urgentemente necessario uno studio clinico prospettico per esplorare la sicurezza e l'efficacia dell'epatectomia nella nuova era dei farmaci a bersaglio molecolare e dell'immunoterapia.

Il trattamento della trasformazione del cancro al fegato comprende il trattamento locale e la terapia sistemica. Il primo include TACE, embolizzazione transcatetere, ablazione con radiofrequenza, iniezione percutanea di alcol, ecc., tra i quali la TACE è il trattamento locale più comunemente utilizzato. Fan e altri studiosi hanno analizzato 65 pazienti con TACE dopo l'operazione per cancro al fegato: il diametro del tumore mediano è diminuito da 9,9 cm a 3,7 cm, il 35,9% (14/39) dei pazienti ha recuperato il livello di AFP e il livello di AFP di 1 anno, 3 anni e Il tasso di sopravvivenza a 5 anni dei pazienti era rispettivamente dell'80%, 65% e 56%. Tuttavia, i risultati patologici hanno mostrato che l'83,1% (54/65) dei tumori non riusciva ancora a completare la necrosi. Ovviamente, TACE è difficile da ottenere la necrosi completa del tumore come trattamento non radicale. Inoltre, la mancanza di 4 danni ematici causati da TACE può indurre la sovraregolazione di molecole correlate (come il fattore di crescita endoteliale vascolare (VEGF) che può promuovere la crescita, l'invasione e la metastasi del tumore. Pertanto, TACE combinato con farmaci antiangiogenici può teoricamente inibire l'angiogenesi e la crescita tumorale indotta da TACE e TACE può ridurre l'effetto del tumore o consentire la sensibilizzazione dei farmaci antiangiogenici. Solafeni e lumbotinib sono farmaci per la terapia sistemica di prima linea per i pazienti con carcinoma epatico avanzato approvati da FDA e CFDA. Come inibitore della tirosina chinasi del recettore multi-target (TKI), inibiscono principalmente il recettore VEGF-1,2,3, il recettore FGF-1,2,3,4, PDGFR α, RET e kit, inibendo così la proliferazione delle cellule tumorali , inducendo l'apoptosi e svolgendo un ruolo anti angiogenetico. Tuttavia, rispetto ai solafeni, il legame dei lumbotini con le molecole bersaglio ha un'affinità più forte. Sulla base di uno studio clinico in aperto, multicentrico, di fase III con effetto non inferiore, i risultati hanno mostrato che il tempo di sopravvivenza mediano (13,6 mesi contro 12,3 mesi) dei pazienti con carcinoma epatico era lo stesso di quello del gruppo solafeni, ma la progressione il tempo (9,2 mesi contro 3,6 mesi) e il tasso di remissione oggettiva (24,1% contro 9,2%) erano migliori rispetto a quelli del gruppo solafeni. Pertanto, TACE combinato con lumbotinib può avere migliori risultati clinici.

La terapia di blocco del checkpoint immunitario può migliorare la risposta immunitaria indotta dal trattamento locale. TACE e altri trattamenti locali possono indurre il corpo a produrre una risposta immunitaria. Il trattamento locale porta alla morte delle cellule tumorali, l'apoptosi (necrosi non cellulare) induce un'immunità specifica del tumore, come il rilascio di proteina rete di calcio e altra endoplasmina sulla superficie cellulare, la secrezione di ATP durante l'apoptosi e la fase di formazione di schiuma e il rilascio di casella di gruppo ad alta mobilità associata alla morte cellulare del gruppo 1 della cromatina non istonica 1. HMGB1) promuove la raccolta, l'attivazione e l'ingresso delle cellule dendritiche nel microambiente tumorale. L'antigene tumorale delle cellule tumorali viene fagocitato e l'antigene migliore viene presentato alle cellule T. Questo processo è chiamato morte cellulare immunogenica (ICD). L'adriamicina (epirubicina, doxorubicina) come agente chemioterapico più comunemente usato della TACE può migliorare l'immunogenicità dell'ICD. Pertanto, TACE ha dimostrato di promuovere l'ICD e di indurre reazioni antigene-specifiche associate al tumore. Ni Quanfa et al. Ha scoperto che i livelli di CD3 +, CD4 +, CD4 + / CD8 + sono aumentati significativamente a 3 e 4 settimane dopo il trattamento con TACE. Liao Juan e altri ricercatori hanno scoperto che la TACE può correggere la bassa funzione immunitaria dei pazienti con HCC e farli recuperare parzialmente. Kazumasa hiroishi e altri hanno studiato 20 pazienti con HCC trattati rispettivamente con TACE e RFA. L'80% dei pazienti ha prodotto anticorpi specifici per il tumore e una risposta immunitaria cd8+ un mese dopo. Lakshmana Ayaru et al. Ha scoperto che le cellule T CD4 + specifiche per APF sono aumentate dopo l'embolizzazione dell'HCC. Il blocco del checkpoint immunitario si riferisce al blocco dei recettori inibitori o dei ligandi sulla superficie delle cellule T, come PD-1 / PD-L1, CTLA4 e Vista, per invertire parzialmente il fallimento delle cellule T e migliorare la risposta delle cellule T tumorali. Questo trattamento innovativo è stato verificato in una varietà di tumori solidi. Sangrò et al. Ha dimostrato che il trattamento locale combinato con la terapia di blocco del checkpoint immunitario è sicuro ed efficace nei pazienti con cancro al fegato. Inoltre, la TACE combinata con la terapia di blocco del checkpoint immunitario può migliorare ulteriormente l'immunità antitumorale senza sovrapporre la tossicità. Successivamente, un gran numero di studi clinici, come nct03572582, nct03383458, nct03397654, sono stati condotti in tutto il mondo per valutare l'efficacia del trattamento locale combinato con la terapia di blocco del checkpoint immunitario nei pazienti con cancro al fegato.

In conclusione, gli studi attuali hanno dimostrato che la terapia di trasformazione può portare benefici ai pazienti con HCC non resecabile, ma ci sono ancora alcuni problemi, come un basso tasso di successo della trasformazione, opzioni terapeutiche limitate e così via. Tuttavia, il nuovo farmaco di prima linea per il cancro al fegato è sinergico con TACE e la terapia di blocco del checkpoint immunitario può migliorare la risposta immunitaria indotta da TACE. Pertanto, questo studio ha lo scopo di confrontare il tasso di successo di TACE in combinazione con lenvastinib e sindilimab nel trattamento del carcinoma epatico avanzato non resecabile e di esplorare la fattibilità del regime combinato nel trattamento del carcinoma epatico.

La sperimentazione clinica è stata monitorata e verificata dal Comitato etico per la ricerca biologica, West China Hospital dell'Università di Sichuan. Organizzeremo personale speciale incaricato di confrontare i dati della ricerca con le cartelle cliniche elettroniche dell'ospedale della Cina occidentale per garantire la coerenza dei dati. Gli indici che incluso fare riferimento al dizionario dei farmaci dell'Organizzazione Mondiale della Sanità, MedDRA. I pazienti inclusi in questo studio clinico erano pazienti affetti da carcinoma epatocellulare non resecabile. Secondo le linee guida esistenti, il trattamento preferito era il trattamento locale (come TACE) e/o sistemico (lenvastinib). Altre opzioni terapeutiche includono altri farmaci mirati (sorafenib), radioterapia, chemioterapia e medicina tradizionale cinese. trattamento combinato (radioterapia, chemioterapia, immunoterapia, trattamento della medicina tradizionale cinese) e farmaci combinati (farmaci contro il virus dell'epatite B, interferone, timosina, altri farmaci che potenziano l'immunità, medicina brevettuale cinese) e così via La data di inizio e di fine, il dosaggio e la frequenza di farmaci sono stati analizzati. Per i pazienti con fallimento della resezione di trasformazione, sia nel gruppo sperimentale che nel gruppo di controllo, sono stati comunque seguiti ogni 3-4 mesi fino alla fine dell'evento o alla fine della sperimentazione. Durante ogni follow-up, i soggetti, i loro familiari oi medici locali sono stati interpellati per telefono o visita in loco. La finestra è stata aperta per 10 giorni per raccogliere la ricaduta/morte (data della ricaduta/morte e causa della morte) e le informazioni combinate sul trattamento dopo il trattamento in studio. Ogni follow-up di sopravvivenza dovrebbe essere registrato nella tabella di follow-up.71 le persone dovrebbero essere incluse nel gruppo sperimentale e nel gruppo di controllo e il tasso di follow-up perso è inferiore al 20%. Che sia correlato o meno alle misure di ricerca, qualsiasi evento medico avverso correlato a qualsiasi misura medica nello studio, gli eventi medici imprevisti e avversi sono eventi avversi (AE). Tutti gli eventi avversi osservati o forniti attivamente, siano essi causati da qualsiasi gruppo di studio o misura di ricerca, devono essere registrati nella pagina AE del rapporto patologico. Gli eventi avversi gravi devono essere segnalati all'etica e ai dipartimenti amministrativi sanitari competenti entro 24 ore e devono essere fornite diagnosi e cure tempestive.

I principali ricercatori organizzano una formazione pertinente per garantire che le specifiche di ricerca vengano eseguite, la compilazione del modulo di segnalazione del caso o del modulo di registrazione della ricerca e altri rapporti seguono i principi GCP e i programmi di ricerca. Il trattamento TACE per tutti i pazienti è responsabilità e attuazione del professor luwusheng, chirurgia epatica. I pazienti hanno acquistato il farmaco da soli ei pazienti hanno registrato attivamente le schede di assunzione del farmaco durante la somministrazione del farmaco. Il silimab è conservato dal centro GCP e viene fornito gratuitamente ai pazienti. Tutti i dati e il trattamento devono essere verificabili: per garantire l'affidabilità dei dati dello studio, tutte le osservazioni ei risultati devono essere verificabili. Il controllo di qualità sarà utilizzato in ogni fase dello studio per garantire l'affidabilità di tutti i dati e l'accuratezza della procedura di ricerca. Il ricercatore principale dovrebbe garantire che i ricercatori rispettino il piano di test, confermino l'accuratezza dei dati e la completezza del rapporto di registrazione e assicurino che il consenso informato di tutti i soggetti sia ottenuto prima dell'inizio dello studio. Qualsiasi violazione o deviazione deve essere segnalata tempestivamente al comitato etico. Se necessario, il gruppo di ricerca formulerà procedure operative standard e implementerà procedure di controllo della qualità in tutti i collegamenti della ricerca e dell'elaborazione dei dati per garantire la specifica e l'affidabilità dell'implementazione della ricerca e del funzionamento dei dati. La ricerca clinica formulerà il corrispondente piano di monitoraggio della sicurezza dei dati secondo il rischio. Tutti gli eventi avversi sono stati registrati in dettaglio, adeguatamente gestiti e tracciati fino a quando non sono stati adeguatamente risolti o stabili, e gli eventi avversi gravi e gli eventi imprevisti sono stati segnalati tempestivamente al comitato etico, al dipartimento competente, allo sponsor e al dipartimento di regolamentazione dei farmaci secondo le normative; i principali ricercatori hanno condotto regolarmente revisioni cumulative su tutti gli eventi avversi e hanno convocato una riunione di ricercatori per valutare il rischio dello studio quando necessario e trarne vantaggio; L'analisi statistica è stata eseguita da una persona appositamente incaricata (metodo cieco). Per analizzare i dati è stato utilizzato il software statistico SPSS V16.0. Le variabili continue sono state analizzate mediante il test t di Student non accoppiato o il test U di Mann Whitney. I dati di conteggio sono stati analizzati dal chi quadrato o dal test esatto di Fisher. P <0,05 è stato considerato statisticamente significativo.