再発または難治性の自己免疫抗体媒介性溶血性貧血に対するダラツムマブ転用の安全性 (DARA-AIHA)

自己免疫性溶血性貧血 (AIHA) は、免疫系によって産生される自己抗体、特に B 細胞および形質細胞によって赤血球が標的にされ、破壊される血液疾患です。 特発性または他の自己免疫疾患に続発する可能性がありますが、一般的には CLL や無痛性リンパ腫などのリンパ増殖性疾患に関連しています。 これはかなりまれな状態であり、生涯で 10 万人あたり 17 人が罹患すると推定されています。

残念ながら、AIHA はしばしば治療が困難です。 治療の目標は、ヘモグロビン濃度を 10 g/dL 以上に維持することです。 歴史的に、治療には、比較的高用量のステロイド (すなわち 1 mg/kg) の使用と、それに続く長期の漸減が含まれます。 レビュー記事によると、患者の 80% は最初にコルチコステロイド療法に反応しますが、ステロイドは抗 RBC 抗体産生クローンを排除しないため、ステロイドだけでは障害を「治す」ことはあまりありません。 実際、第一選択のステロイド療法で治療された患者の 20% のみが治癒し、患者の 15 ～ 20% は 1 日あたり 15 mg を超えるプレドニゾンの投与量を維持する必要があります。 これにより、患者は、感染、骨粗鬆症、無菌性関節壊死、糖尿病、高血圧など、長期にわたるステロイドの副作用のリスクにさらされます。

リツキシマブの発見により、AIHA の転帰が改善されました。 リツキシマブは、B 細胞のマーカーである CD20 に対するモノクローナル抗体であり、現在、一次治療と再発/難治性 AIHA の両方で承認されています。 自己抗体を産生する CD20 陽性 B 細胞を枯渇させることによって機能します。

初期の研究では、一次治療としてステロイドにリツキシマブを追加すると、ステロイド単独と比較して転帰が改善されることが示されています。 ある研究では、ステロイド単独と比較して、同数の患者がリツキシマブとステロイドに反応しましたが、反応の長さはリツキシマブ群で大幅に改善されました. レスポンダーの 36 か月時点で、70% 対ステロイド単独で治療された患者の 45% は、まだ寛解状態にありました。

しかし、これらの進歩にもかかわらず、一部の患者はリツキシマブに反応しない (20 ～ 30%) か、溶血を制御するために容認できないほど高用量のステロイドを投与し続けなければなりません。 さらに、多くはリツキシマブ治療後に再発します。 その時点で、脾臓摘出術が一般的に推奨されますが、これは治癒率が 20% にすぎず、侵襲的であり、血栓や感染のリスクの長期的な後遺症が伴います. 脾臓摘出後、患者は、アザチオプリン、ミコフェノール酸、シクロスポリン、またはシクロホスファミドなどの他の免疫抑制剤のホストを残されますが、これらは通常、長期の使用を必要とし、副作用プロファイル (感染症、肝毒性、腎毒性、リンパ腫など) が乏しいものです。 )、多くの場合、効果がありません。

すでにステロイドとリツキシマブによる治療を受けている難治性または再発の AIHA 患者に対する治療選択肢の必要性を考慮して、この研究では、この患者集団におけるダラツムマブ療法の使用を提案しています。 ダラツムマブは CD38 に対する細胞溶解性モノクローナル抗体であり、多発性骨髄腫患者への使用が承認されています。 CD38 は、B 細胞だけでなく、リツキシマブが標的としない形質細胞にも発現するため、AIHA の魅力的な標的です (B 細胞の成熟における CD マーカーの進化については、下の図を参照してください)。 CD38+ 形質細胞は、長期間生存し、抗赤血球 (RBC) 抗体を産生し続けることができるため、リツキシマブに対する耐性の重要な供給源である可能性があります。

研究者の仮説を支持して、ステロイド、リツキシマブ、およびプロテオソーム阻害に抵抗性で、ダラツムマブで治療された AIHA を有する 3 人の同種異系移植患者の症例報告研究は、有望な結果を示しました。 3 人の患者のうち 2 人は治癒しましたが、3 人目の患者は一過性の反応を示し、8 か月後に再発しました。 同様の結果が他の機関から報告されており、これも症例報告の形式で報告されています。 さらに、ダラツムマブは、移植後の難治性免疫性血小板減少症（ITP）にもうまく利用されています。

さらに、ここダートマスの臨床医は、AIHA、ITP、および自己免疫性好中球減少症を含む難治性エバンス症候群の 20 歳の男性に適応外使用の短い歴史を持っています. 何年にもわたって、彼は複数の免疫抑制剤を投与されてきましたが、すべての治療に抵抗するか、すぐに再発しました。 上記の文献に基づいて、血液学チームは 2 週間以内にすべての細胞株で劇的な改善をもたらしたダラツムマブを試しました。 その後、彼は国立衛生研究所に移送され、そこで同種幹細胞移植を受けました。これは、最初にダラツムマブ療法を使用して自己免疫性血球減少症を制御することなしには不可能でした.

この試験の研究者は、ダラツムマブ SC が多発性骨髄腫の治療において安全で非常に忍容性があることを発見しました。 再発/難治性AIHA患者の治療におけるダラツムマブの使用を支持する強力な科学的根拠を考慮して、この試験は、この新しい患者集団におけるダラツムマブの安全性を研究することを目的としています。 研究者は、AIHA 患者におけるダラツムマブ治療の安全性を実証し、将来の大規模な臨床試験をサポートする臨床反応を観察することを期待しています。

前述のように、ダラツムマブ SC は多発性骨髄腫および軽鎖アミロイドーシスで研究され、承認されています。 注目すべきは、文献では各疾患で異なる薬物動態が報告されていることです。これはおそらく、疾患間で形質細胞の負担が異なることを反映していると考えられています。 ダルサレックス ファスプロの製品ラベルによると、ダラツムマブの線形クリアランスに関連する半減期は、多発性骨髄腫患者で 20 日、軽鎖アミロイドーシス患者で 28 日です。 再発/難治性 AIHA 患者におけるダラツムマブの薬物動態は不明であり、ダラツムマブが使用される他の適応症とは異なる可能性があります。 これを研究するために、治験責任医師は、ベースライン時、治療前に毎週、そして最終投与の 14 日後と 28 日後の時点でダラツムマブのレベルを測定します。 daratumumb の血清 Cmin (Ctrough) 濃度は、市販の ELISA アッセイ (Eagle Biosciences) を使用して、Clinical Pharmacology Shared Resource で測定されます。 WinNonLn 薬物動態-薬力学 (PK-PD) ソフトウェアを使用した適切なモデリングを使用して、主要な薬物動態パラメーターを決定し、Sigmoid Emax モデルなどの非線形モデルを使用して PK-PD を調査します。

また、治験責任医師の仮説は、ダラツムマブが抗 RBC 抗体の産生に関与する形質細胞を殺すという治験責任医師の期待に基づいているため、治験責任医師は、ベースライン時、治療の 6 週目、およびその後の抗 RBC 抗体レベルも測定します。最後の投与から 3 か月後。 RBC抗体レベルを臨床反応と比較して、潜在的な相関を評価します。 研究者は、ダラツムマブが RBC 上の CD38 の低発現を介して RBC に結合することを高く評価しています。 しかし、ダートマス・ヒッチコック医療センターの血液バンクのディレクターは、試験細胞を前処理して CD38 を除去することで、研究者は検体からダラツムマブを効果的に除去できると考えており、したがって希釈法を使用して抗 RBC レベルを定量化しています。