재발성 또는 불응성 자가면역 항체 매개성 용혈성 빈혈에 대한 다라투무맙 용도 변경의 안전성 (DARA-AIHA)

자가면역 용혈성 빈혈(AIHA)은 적혈구가 면역 체계, 특히 B 세포 및 형질 세포에 의해 생성된 자가항체에 의해 표적이 되고 파괴되는 혈액 질환입니다. 특발성이거나 다른 자가면역 상태에 이차적일 수 있지만 일반적으로 CLL 또는 무통성 림프종과 같은 림프증식성 장애와 관련이 있습니다. 평생 동안 100,000명당 약 17명이 영향을 받는 다소 드문 질환입니다.

안타깝게도 AIHA는 치료가 어려운 경우가 많습니다. 치료의 목표는 10g/dL 이상의 헤모글로빈 농도를 달성하고 유지하는 것입니다. 역사적으로 치료는 상대적으로 고용량의 스테로이드(즉, 1mg/kg)를 사용한 후 장기간 테이퍼링하는 것입니다. 검토 기사에 따르면, 환자의 80%가 초기에 코르티코스테로이드 요법에 반응하지만, 스테로이드가 항-RBC 항체 생산 클론을 제거하지 못하기 때문에 스테로이드만으로는 장애를 자주 "치료"하지 않습니다. 사실, 1차 스테로이드 요법으로 치료받은 환자의 20%만이 완치되었으며, 환자의 15-20%는 하루 15mg 이상의 프레드니손 유지 용량을 필요로 합니다. 이로 인해 환자는 감염, 골다공증, 무균성 관절 괴사, 당뇨병 및 고혈압을 포함한 장기적인 스테로이드 부작용의 위험에 처하게 됩니다.

Rituximab의 발견은 AIHA의 결과를 개선했습니다. Rituximab은 B 세포 마커인 CD20에 대한 단클론 항체로 현재 1차 치료와 재발성/불응성 AIHA 모두에서 승인되었습니다. 자가항체를 생성하는 CD20 양성 B세포를 고갈시켜 작동합니다.

초기 연구에서는 1차 치료로 스테로이드에 리툭시맙을 추가하면 스테로이드 단독에 비해 결과가 개선되는 것으로 나타났습니다. 한 연구에서 비슷한 수의 환자가 스테로이드 단독에 비해 리툭시맙과 스테로이드에 반응했지만 반응 기간은 리툭시맙군에서 유의하게 개선되었습니다. 반응자 중, 36개월에 병용군 대 스테로이드 단독 요법으로 치료받은 환자의 70% 대 45%가 여전히 관해 상태에 있었습니다.

그러나 이러한 발전에도 불구하고 일부 환자는 리툭시맙에 반응하지 않거나(20-30%) 용혈을 조절하기 위해 허용할 수 없을 정도로 고용량의 스테로이드를 계속 사용해야 합니다. 또한 많은 경우 리툭시맙 요법 후 재발합니다. 그 시점에서 비장 절제술이 일반적으로 권장되지만 치료율이 20%에 불과하고 침습적이며 혈전 및 감염 위험의 장기적인 후유증이 있습니다. 비장 절제술 후 환자는 아자티오프린, 마이코페놀레이트, 사이클로스포린 또는 사이클로포스파미드와 같은 다른 면역억제제를 남게 되지만 일반적으로 장기간 사용이 필요하고 부작용 프로파일(감염, 간 독성, 신장 독성, 림프종 등)이 좋지 않습니다. ) 종종 비효율적입니다.

스테로이드와 리툭시맙으로 이미 치료를 받은 불응성 또는 재발성 AIHA 환자를 위한 치료 옵션의 필요성을 감안할 때, 이 연구는 이 환자 집단에서 daratumumab 요법의 사용을 제안합니다. 다라투무맙은 CD38-유도 세포용해성 단일클론항체이며 다발성 골수종 환자에게 사용하도록 승인됐다. CD38은 B 세포뿐만 아니라 리툭시맙이 표적으로 삼지 않는 형질 세포에서도 발현되기 때문에 AIHA에서 매력적인 표적입니다(B 세포 성숙에서 CD 마커의 진화에 대해서는 아래 그림 참조). CD38+ 형질 세포는 오랫동안 생존할 수 있고 항적혈구(RBC) 항체를 계속 생산할 수 있기 때문에 리툭시맙에 대한 중요한 내성의 원천일 수 있습니다.

연구자의 가설을 뒷받침하기 위해, daratumumab으로 치료한 AIHA가 스테로이드, 리툭시맙 및 프로테오좀 억제에 불응성인 3명의 동종 이식 후 이식 환자에 대한 사례 보고서 연구에서 유망한 결과가 나타났습니다. 3명의 환자 중 2명은 치유되었고 세 번째 환자는 일시적인 반응을 보였고 8개월 후에 재발했습니다. 유사한 결과가 다른 기관에서도 사례 보고 형식으로 보고되었습니다. 또한 daratumumab은 이식 후 환경에서 난치성 면역 혈소판 감소증(ITP)에도 성공적으로 활용되었습니다.

또한 여기 Dartmouth 임상의는 AIHA, ITP 및 자가면역 호중구감소증을 포함하는 난치성 에반스 증후군이 있는 20세 남성에게 비표시 사용의 짧은 이력을 가지고 있습니다. 수년에 걸쳐 그는 여러 종류의 면역억제제를 투여받았지만 모든 치료 후 반응이 없거나 빠르게 재발했습니다. 위의 문헌을 바탕으로 혈액학 팀은 2주 이내에 모든 세포주에서 극적인 개선을 가져온 daratumumab을 시도했습니다. 그런 다음 그는 국립 보건원으로 이송되어 동종이계 줄기 세포 이식을 받았습니다. 먼저 daratumumab 요법을 사용하여 자가 면역 혈구 감소증을 제어하지 않고는 불가능했을 것입니다.

이 시험의 조사관은 daratumumab SC가 다발성 골수종의 치료에서 안전하고 매우 견딜 수 있음을 발견했습니다. 재발성/불응성 AIHA 환자 치료에서 daratumumab 사용을 지원하는 강력한 과학적 근거를 고려할 때, 이 임상시험은 이 새로운 환자 모집단에서 daratumumab의 안전성을 연구하는 것을 목표로 합니다. 연구자들은 AIHA 환자에서 daratumumab 치료의 안전성을 입증하고 임상 반응을 관찰하여 향후 대규모 임상 시험을 지원할 것으로 기대합니다.

앞서 언급한 바와 같이, daratumumab SC는 다발성 골수종 및 경쇄 아밀로이드증에서 연구 및 승인되었습니다. 참고로, 문헌은 각 질병에서 서로 다른 약동학을 보고합니다. 이것은 아마도 질병 사이의 형질 세포의 다양한 부담을 반영하는 것으로 생각됩니다. Darsalex Faspro 제품 라벨에 따르면 daratumumab의 선형 제거와 관련된 반감기는 다발성 골수종 환자의 경우 20일, 경쇄 아밀로이드증 환자의 경우 28일입니다. 재발성/불응성 AIHA 환자에서 daratumumab의 약동학은 알려져 있지 않으며 daratumumab이 사용되는 다른 적응증과 다를 수 있습니다. 이를 연구하기 위해 조사관은 기준선, 매주 치료 전, 마지막 투여 후 14일 및 28일 시점에서 daratumumab 수준을 측정합니다. daratumumb의 혈청 Cmin(Ctrough) 농도는 상업적으로 이용 가능한 ELISA 분석(Eagle Biosciences)을 사용하여 Clinical Pharmacology Shared Resource에서 측정됩니다. WinNonLn 약동학-약력학(PK-PD) 소프트웨어를 사용한 적절한 모델링은 일차 약동학 매개변수를 결정하고 Sigmoid Emax 모델과 같은 비선형 모델을 사용하여 PK-PD를 탐구하는 데 사용될 것입니다.

또한 조사자 가설은 daratumumab이 항-RBC 항체 생산에 관여하는 형질 세포를 죽일 것이라는 조사자의 기대에 근거하기 때문에 조사자는 기준선인 치료 6주차에 항-RBC 항체 수치도 측정할 것입니다. 마지막 투여 후 3개월 후; 잠재적 상관관계를 평가하기 위해 RBC 항체 수준을 임상 반응과 비교합니다. 연구자들은 daratumumab이 RBC에서 CD38의 낮은 발현을 통해 RBC에 결합한다는 사실을 인식하고 있습니다. 그러나 Dartmouth-Hitchcock Medical Center 혈액 은행 책임자는 시험 세포를 전처리하여 CD38을 제거함으로써 조사관이 검체에서 daratumumab을 효과적으로 제거할 수 있으므로 희석 방법을 사용하여 항-RBC 수준을 정량화할 수 있다고 믿습니다.